2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1h-吲哚-5-羧酸[(s)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物和水合物，其制备方法及其应用，特别是在药物组合物中的应用。
【专利说明】2- (2-甲基氨基-卩密陡-4-基）-1 Η-吲卩朵-5-竣酸 [⑶-1 -氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙 基]-酿胺的晶体形式
[0001] 本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1Η-吲哚-5-羧酸[(S)-l-氨甲酰 基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物和水合物，以及它们的制备方 法以及应用，特别是在药物组合物中的应用。
[0002] 式I的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯 基-嘧啶-2-基-氨基）_乙基]-酰胺（本申请中也简称为"化合物I"），
[0003]
【权利要求】
1. 2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧 啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的晶体形式，其选自由2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲 哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物 1、多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2及其任何混合物组成的系列。
2. 如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨 甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物1，其X-射线粉末衍射图 在以下的 2 Θ ° 角处具有特征反射 14. 9±0· 2, 19. 4±0· 2, 19. 7±0· 2, 20. 0±0· 2, 22. 3±0 .2, 25. 0±0. 2,所述X射线粉末衍射图使用CuKa l(CuK_a 1)辐射，在反射模式中测定的。
3. 如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1!1-吲哚-5-羧酸[(5)-1-氨 甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物2,其X-射线粉末衍射图 在以下的 2 Θ ° 角处具有特征反射 5. 8±0. 2, 6. 7±0. 2, 9. 3±0. 2, 11. 2±0. 2, 19. 4±0. 2， 22. 1±0. 2,所述X射线粉末衍射图使用CuKa l(CuK_ a 1)辐射，在反射模式中测定的。
4. 如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨 甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物3,其X-射线粉末衍射图 在以下的 2 Θ ° 角处具有特征反射 15. 2±0· 2, 15. 9±0· 2, 17. 3±0· 2, 19. 2±0· 2, 22. 2±0 .2, 25. 3±0. 2,所述X射线粉末衍射图使用CuKa 1辐射，在反射模式中测定的。
5. 如权利要求1所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨 甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的水合物1，其X-射线粉末衍射图在 以下的 2 Θ ° 角处具有特征反射 5. 3±0. 2, 13. 5±0. 2, 17. 9±0. 2, 19. 5±0. 2, 21. 5±0. 2， 24. 9±0. 2,所述X射线粉末衍射图使用CuKa 1辐射，在反射模式中测定的。 6. 2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧 啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的水合物2,其X-射线粉末衍射图在以下的2 Θ °角处具 有特征反射 2. 9±0· 2, 5· 3±0· 2,8· 3±0· 2, 11. 5±0· 2, 17. 1±0· 2, 22. 8±0· 2,所述 X 射线 粉末衍射图使用CuKa 1辐射，在反射模式中测定的。
7. 药物组合物，其包含如权利要求1至6之一所述的2-(2-甲基氨基-嘧 啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰 胺的多晶型物1、2和3以及水合物1和2中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的 赋形剂。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，其包含如权利要求2所述的2-(2-甲基氨基-嘧 啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰 胺的多晶型物1，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9. 如权利要求1至6之一所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1Η-吲哚-5-羧酸 [(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物1、2或3或水 合物1或2,其用作药物。
10. 如权利要求1-6之一所述的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1Η-吲哚-5-羧酸 [(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物1、2或3或水 合物1或2,其用于进程涉及I K B激酶活性增加的疾病的治疗。
11. 如权利要求2所述的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1Η-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨 甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物1，其用于如权利要求10 所述的进程涉及I K B激酶活性增加的疾病的治疗。
12. 制备如权利要求1和2之一所述的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧 酸[(S)-l-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物1的方法， 包括在丙酮和水的混合物中将如权利要求3所述的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲 哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物 2加热至50至60°C的温度，将混合物冷却至20至25°C，并分离析出的固体。
13. 制备如权利要求1和3之一所述的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧 酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物2的方 法，包括在二异丙基醚和甲醇的混合物中将如权利要求5所述的2-(2-甲基氨基-嘧 啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰 胺的水合物1加热至60至70°C的温度，将混合物冷却至20至25°C，并分离析出的固体。
14. 制备如权利要求1和4之一所述的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧 酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的多晶型物3的方法， 包括将如权利要求5所述的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨 甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基）-乙基]-酰胺的水合物1在50至70°C的温度和 20至50毫巴的压力下干燥。
15. 纯化2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯 基-嘧啶-2-基-氨基）_乙基]-酰胺的方法，其中将如权利要求1和3至6之一所述 的2- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧酸[(S) -1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧 啶-2-基-氨基）_乙基]-酰胺的多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2中的至少 一种或其任意的混合物分离。
【文档编号】C07D403/14GK104105483SQ201280068949
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2011年12月6日
【发明者】O·里策勒, M·莫尼克, G·比伦, B·鲍姆加特纳, M·布罗克尔曼, N·纳杰尔 申请人:赛诺菲