专利名称：5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域中5' -S-(4,4/ -二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧肌苷的合成与制备方法。
背景技术：
随着分子生物学和制药工业的发展，核苷类化合物及其衍生物的研究和开发成为热点。随着研究的深入，对核苷类化合物及其衍生物进行官能团转化和修饰后得到的新的核苷化合物在治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病、循环与泌尿系统疾病及抗病毒、抗肿瘤等方面有着特殊的疗效，广泛应用于分子生物学、医药等领域。对核苷类化合物进行结构修饰引入杂原子硫，有时可以使药物的抗病毒活性有很大的提高，同时还可以降低药物的毒副作用，是研究和筛选药物的途径之一。5' -S-(4,4/ -二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧肌苷作为对2’ -脱氧肌苷糖基引入杂原子硫修饰的中间体，修饰后的化合物被确证在提高药物的生物活性、增加抗病毒谱，降低毒副作用等方面有明显效果。对核苷类化合物5'-位羟基用(MeO)2TrSH进行硫醚化修饰是较常见的修饰之一，修饰的主要方法如下:通过对2’ -脱氧胸苷的5’ -位羟基用甲磺酰氯活化，硫代乙酸钾酯化后，再用4，4，-二甲氧基三苯基甲基硫醇((MeO)2TrSH)取代后实现(Efficient Solid Synthensisof Cleavable Oligodeoxynucleotides Based on a Novel Strategy for the Syhthesisof 5’ -S-(4，4’ -Dimethoxytrityl)~2y -deoxy-5’ -thionucleoside Phosphpramidites,Kerstin Jahn-Hofmann and 1achin W.Engels，Helvetica Chimica Acta-Vol.87(2004),2812-2828))，然而该方法经多步反应，产生多个中间产物，最终得到5, -S-(4,4r -二甲氧基二苯甲基)-2, _脱氧胸苷的收率偏低，只能达到38.3%，且其中第二步使用了 1，1，3，3-四甲基胍作为催化剂，价格贵，生产成本高，不适于工业化生产。其合成路线如下:`
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权利要求
1.5' -S-(4，4' -二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧肌苷的合成方法，是在惰性气体保护下，常温下，在有机溶剂中，在偶氮试剂、配位膦化合物、有机碱或质子酸的作用下，将2/ -脱氧肌苷(式I所示化合物)和4，4' -二甲氧基三苯甲基硫醇(式II所示化合物)进行光延(Mitsunobu)反应，得到5' -S-(4,4/ -二甲氧基三苯甲基)_2'-脱氧肌苷(式III所示化合物):
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下操作:向容器中通入惰性气体，将2'-脱氧肌苷、4，4' -二甲氧基三苯甲基硫醇、配位膦化合物、有机碱或质子酸和有机溶剂加入反应容器中，滴加偶氮试剂，反应数小时至用薄层色谱TLC检测反应液至无2'-脱氧肌苷。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述4，4'-二甲氧基三苯甲基硫醇(式II所示化合物)的摩尔量为2'-脱氧肌苷(式I所示化合物)摩尔量的2-4倍。
4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法,其特征在于:所述偶氮试剂为Mitsunobu反应中常用的偶氮试剂，如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的一种或多种，优选为偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二异丙酯；所述偶氮试剂摩尔量为2'-脱氧肌苷(式I所示化合物)摩尔量的2-6倍，使用时偶氮试剂与配位膦化合物的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1至4任一所述的合成方法，其特征在于:所述的配位膦化合物为三苯基磷、三丁基膦、三甲基膦中的一种或多种，优选为三苯基磷或三丁基膦；所述配位膦化合物的摩尔量为2'-脱氧肌苷(式I所示化合物)摩尔量的2-6倍，使用时配位膦化合物与偶氮试剂的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求1至5任一所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为N，N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂的用量为2'-脱氧肌苷(式I所示化合物)的30-50倍(ml: g)。
7.根据权利要求1至6任一所述的合成方法，其特征在于:所述惰性气体为氮气；所述薄层色谱TLC检测的展开剂为二氯甲烷:甲醇体积比5: 1，以Rf = 0.3为指示点。
8.根据权利要求1至7任一所述的合成方法，其特征在于:所述有机碱选自三乙胺、4- 二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯或N，N- 二甲基苯胺，优选为4- 二甲氨基吡啶或N，N- 二甲基苯胺；所述有机碱的摩尔量为2'-脱氧肌苷(式I所示化合物)摩尔量的1-2倍。
9.根据权利要求1至7任一所述的合成方法，其特征在于:所述质子酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和草酸中的一种或多种，优选为甲酸或甲磺酸或草酸；所述质子酸的摩尔量为2'-脱氧肌苷(式I所示化合物)摩尔量的2-6倍。.10.5' -S-(4，4' -二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧肌苷的制备方法，其特征在于，还进一步包括从权利要求2至9任一所述反应液中提取反应产物的过程，具体操作为: 向反应液 中加入乙酸乙酯，再加入洗涤剂萃取分层，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋除有机溶剂，经硅胶柱层析，得到白色固体5' -S-(4,4 / -二甲氧基三苯甲基)_2'-脱氧肌苷；所述洗涤剂为饱和氯化铵水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液。
全文摘要
本发明公开了一种5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的合成与制备方法，是在惰性气体保护下，常温下在有机溶剂中，在偶氮试剂、配位膦化合物、有机碱或质子酸的作用下，将2′-脱氧肌苷和4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇进行光延(Mitsunobu)反应，即2′-脱氧肌苷的5′-位羟基与4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇发生分子间的脱水反应，形成C-S键，得到5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷。本发明具有以下有益效果原料来源广泛且价格低廉、收率高、反应条件温和、选择性好、操作过程简单、后处理简便、适合大规模化工业生产。
文档编号C07H1/00GK103073606SQ20131005352
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月5日 优先权日2013年2月5日
发明者于中生, 魏可贵 申请人:中国医药研究开发中心有限公司