富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了富马酸二甲酯的多晶型及其制备方法、药物组合物，该多晶型物具有稳定性好等优点。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，更具体地说，一种稳定的富马酸二甲酯多晶型物、 其制备方法及其药物组合物。 富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物
【背景技术】
[0002] 富马酸酯，即富马酸二甲酯（DMF)，已经用于治疗牛皮癣。1994年在德国上市的产 品Fumaderm?，包括富马酸二甲酯、富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐和富马酸氢乙 酯锌盐。另一种上市产品为Fumaraatl20?,含有120mg富马酸二甲酯和95mg富马酸单乙 酯钙。
[0003] 北京市营养源研究所在中国专利申请CN86106666A中公开了一种富马酸二甲酯 的制备方法，该方法是以马来酐（或马来酸）、甲醇为原料、在浓盐酸存在下以一定条件进 行反应而得到。。
[0004] 张治明在中国专利申请CN1103398A中公开了由顺酐生产富马酸二甲酯的工艺方 法，其特征在于生产工艺分为异构反应和酯化反应。在异构反应中，顺酐的水溶液在催化剂 的作用下生成富马酸；在酯化反应中，富马酸与甲醇的混合物在催化剂作用下，酯化而制得 富马酸二甲酯。
[0005] 茂名学院科技开发公司在中国专利申请CN1426994A中公开了一种"精馏分水一 锅法"合成富马酸二甲酯的方法，由马来酸酐与甲醇酯化反应后，再进行异构化反应，酯化 反应所生成的水利用精馏法除去，由精馏柱把水与甲醇分离；异构化反应加入的含溴化合 物催化剂由溴化物、氧化剂和稀酸组成。
[0006] 健雄职业技术学院在中国专利申请CN101318901A中公开了富马酸二甲酯的合成 工艺，富马酸与甲醇在催化剂的作用下经两个阶段酯化反应生成所述的富马酸二甲酯。其 中，所述的催化剂为甲基磺酸亚铈。
[0007] 上海化学试剂研究所在中国专利申请CN101475477A中公开了一种反丁烯二酸二 甲酯（DMF)的制备方法。以顺丁烯二酸酐为原料，在固体酸S042-/A1203催化剂的存在下 与甲醇进行催化反应，从而获得产物反丁烯二酸二甲酯。
[0008] 中国科学院兰州化学物理研究所在中国专利申请CN102757346A中公开了一种富 马酸二甲酯的制备方法，以富马酸和甲醇为原料，采用酸功能化离子液体作为催化剂，在较 为温和的条件下进行酸醇酯化反应合成富马酸二甲酯。
[0009] 费金峰在中国专利申请CN102432464A中公开了一种富马酸二甲酯的连续生产 工艺，包括如下步骤：将强酸性阳离子交换树脂催化剂均匀填充到反应柱中，加热温度为 60-100°C ;将反应原料富马酸和甲醇溶液从固定反应柱的进口加入到反应柱中，调节流动 泵的流速，使原料在反应柱中的停留时间为4-8h，出口收集反应产物；将反应产物通入到 冷水中，搅拌，有大量白色晶体析出；过滤，滤饼以8-10%Na 2C03溶液洗涤；再次过滤，滤饼用 蒸馏水洗涤至中性，然后在室温下干燥得产品。
[0010] 太仓市运通化工厂在中国专利申请CN102766050A中公开了一种富马酸二甲酯的 合成方法，在装好电动搅拌器、冷凝管、温度计的四口瓶中，按照物质的量比甲醇：马来酸酐 =5?25:1加入马来酸酐与甲醇搅拌，按照每mol马来酸酐加入0. 4?1. 2g催化剂五水四氯 化锡，在瓶口处悬挂装有MgS04粉末的绸布密封小袋后，升温到50?60°C回流反应2. 5? 4. 5h，反应结束后，将反应液加入冷水中，抽滤得到DMF粗产品，用甲醇重结晶得到纯DMF。
【发明内容】
[0011] 本发明人在富马酸二甲酯的研究过程中令人惊奇地发现了一种稳定的多晶型物， 该多晶型物更适合于制药应用。
[0012] 本发明的目的是提供一种稳定的、高纯度的富马酸二甲酯多晶型物。
[0013] 本发明的另一个目的是提供上述富马酸二甲酯多晶型物的制备方法。
[0014] 本发明的第三个目的是提供含有上述富马酸二甲酯多晶型物的药物组合物。
[0015] 本发明的第四个目的是提供上述富马酸二甲酯多晶型物的用途。
[0016] 具体地说，本发明提供了一种稳定的、高纯度的富马酸二甲酯多晶型物，其X粉末 衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2 Θ ±0. 1，在?ο. 9、22. 0、 24. 0和27. 3处有衍射峰，这些衍射峰的相对强度大于20。详见图1。
[0017] 本发明的富马酸二甲酯多晶型物X粉末衍射图谱
[0018]
【权利要求】
1. 富马酸二甲酯多晶型物，其X粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射 图，以度表示的2 Θ ±0. 1，在?ο. 9、22. 0、24. 0和27. 3处有衍射峰。
2. 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述衍射峰的相对强度大于20。
3. 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，其DSC扫描的最大吸热转变约在103° C至 108° C，优选地，约在105.8° C。
4. 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，其TGA图谱如图3所示。
5. 包含权利要求1至4中任一权利要求所述多晶型物的药物组合物。
6. 权利要求1至4中任一权利要求所述多晶型物作为免疫抑制剂、或神经保护剂的用 途。
【文档编号】C07C67/52GK104098471SQ201310117053
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月3日 优先权日:2013年4月3日
【发明者】许永翔, 杨浩 申请人:南京卡文迪许生物工程技术有限公司, 许永翔