一种阿托伐醌的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿托伐醌(Atovaquone)的制备方法，属于药物合成领域。该方法通过α-萘酚与4-(4-氯苯基)环己醇在酸催化下缩合得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1-萘酚(式Ⅴ)；式Ⅴ所示化合物经氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式Ⅳ)。式Ⅳ与溴发生加成反应，得到2,3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式Ⅲ)，然后脱去一分子的溴化氢，得到3-溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式Ⅱ)，最后经水解反应获得阿托伐醌(式Ⅰ)。与现有技术相比，本发明的方法不仅工艺简单，制备过程中还避免了使用价格昂贵的硝酸银，同时提高了产率，减少了对环境的污染，具有很好的推广应用价值。
【专利说明】一种阿托伐醌的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种阿托伐醌的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿托伐醌(Atovaquone)是一种辅酶Q的同系物，适用于不能耐受SMZ-TMP的患轻度至中度卡氏肺炎的AIDS病人的口服治疗，而且还表现出一定的抗疟疾活性，其化学名为2_(反式-4-(4-氯苯基)环己基)-3-羟基-1，4-萘二酮，化学结构如式I中所示
【权利要求】
1.一种阿托伐醌的制备方法，其特征在于，α-萘酚与4-(4-氯苯基)环己醇在酸催化下缩合得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1_萘酚(式V );式乂所示化合物经氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4_萘醌(式IV);
2.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: A、制备2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1_萘酚(式V) 将a-萘酚、4-(4-氯苯基)环己醇与溶剂混合，在12(T150°C、酸催化剂催化条件下反应，得到式V所示化合物； B、制备2，3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式III)； 在60-90 V，酸催化作用下，用氧化剂氧化式V所示化合物得到2- (4- (4-氯苯基)环己基)-1，4_萘醌(式IV);在室温下，溴单质与式IV所示化合物反应得到式III所示化合物； C、制备3-溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4_萘醌(式II)式III所示化合物通过消除反应，在6(T90°C脱除溴化氢，得到式II所示化合物； D、制备3-羟基-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4_萘醌(式I ) 式II所示化合物以醇作为溶剂，在碱存在的条件下，加热至回流，反应完毕，水洗，得到式I所示化合物； 所述碱与式II所示化合物的摩尔比为广20:1。
3.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于:步骤A中， 所述a-萘酚与4-(4-氯苯基)环己醇摩尔比为1:1~4; 所述酸催化剂与两原料之和的摩尔比为0.?:1 ； 所述溶剂为苯、甲苯或氯苯； 所述酸催化剂为甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、浓硫酸或磷酸。
4.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤B的具体过程为: a、将步骤A所得式V所示化合物加入溶剂中，在6(T90°C下用适量酸催化剂作用下用氧化剂氧化，反应完毕后，得到式IV所示化合物； 所述溶剂为丙酮、乙腈或四氢呋喃； 所述酸催化剂与式V所示化合物的摩尔比为广5:1 ; 所述氧化剂与式V所示化合 物 的摩尔比为广20:1 ; b、将一定量的溴单质加入溶于溶剂中的式IV所示化合物中，反应至原料反应完全，得到式III所示化合物； 所述溴单质与式IV所示化合物的摩尔比为广5:1 ; 所述溶剂为四氯化碳、二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
5.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤B的具体过程为: 将步骤A所得式V所示化合物及适量溴单质加入溶剂中，在适量酸催化剂作用下用氧化剂氧化，回流反应，反应完毕后，提纯得到式III所示化合物； 所述溴单质与式V所示化合物的摩尔比为广5:1 ; 所述酸催化剂与式V所示化合物的摩尔比为广5:1 ; 所述氧化剂与式V所示化合物的摩尔比为广20:1 ; 所述氧化反应的反应温度为6(T12(TC ； 所述溶剂为四氯化碳，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
6.根据权利要求4或5所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于: 所述氧化剂为过氧化氢、氧化铬、硫酸铈、硝酸铈铵、高锰酸钾、二氧化锰或重铬酸盐； 所述酸催化剂为浓盐酸、冰醋酸或浓硫酸。
7.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤C的具体过程为: 将步骤B所得式III所示化合物溶于溶剂中，6(T90°C条件下反应2~24h，水洗至出现沉淀，得到式II所示化合物。
8.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤C的具体过程为: 将步骤B所得式III所示化合物溶于溶剂中，加入适量乙酸钠做催化剂，回流反应至反应完全，提纯得式II所示化合物； 所述乙酸钠与式III所示化合物的摩尔比为广10:1。
9.根据权利要求7或8所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于:所述溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
10.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于:步骤D中， 所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸盐或碳酸氢盐； 所述醇为甲醇、乙醇、正·丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或两种以上的混合物。
【文档编号】C07C50/32GK103570521SQ201310366325
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年8月21日 优先权日:2013年8月21日
【发明者】董咪咪, 颜丙春, 郭强, 董坤, 彭欣, 武茂成 申请人:山东鲁抗舍里乐药业有限公司