一类2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物组合物及用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及一类如下通式I所示的2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物及其制备方法，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）中不同亚型的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）各亚型在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。
【专利说明】一类2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物 组合物及用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一类2,3_二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、及其制备 方法、药物组合物和用途，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases)中不同亚 型的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族各亚型在细胞信号转导过 程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病 提供新的手段。
【背景技术】
[0002] 蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化的动态平衡对细胞的生长、分化、代谢、运动和凋 亡起着重要的作用。一旦调控磷酸化过程的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases) 与调控去磷酸化过程的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases)之间的生物 学功能平衡出现细微的失衡，将会导致例如癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾 病的发生。到目前为止，已有100多种蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPases)亚型被发现，其中一些 亚型，例如蛋白酪氨酸磷酸酶18(?了？18)、1'细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（11^了？），0^25((^11 division cyclin25)蛋白酪氨酸磷酸酶（CDC25)、白细胞共同抗原相关蛋白（LAR)、含SH2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶I (SHP-I)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP-2)等，被认为 是治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的潜在靶点。各亚型在结构上具有 高度同源性(例如TC-PTP与PTPlB在催化区域上具有94%的同源性)，都含有亲负电性的催 化活性中心（需要负电性的磷酸底物)。对于靶向蛋白酪氨酸磷酸酶亚型的药物研发而言， 需要解决以下两个问题：1)对于PTPlB等研究比较成熟的药物靶点而言，需要解决现有的 抑制剂存在的细胞通透性差、生物利用度低、难以成药等问题；深入理解抑制剂、酶和疾病 三者之间的关系；仔细研究抗糖尿病候选药物没有走出临床(例如Ertiprotafib)、成功上 市的原因。2)对于认识比较匮乏的亚型而言，需要发现具有全新结构骨架的选择性小分子 抑制剂，将其作为生物学研究的工具化合物，帮助人们准确地理解在错综复杂的细胞信号 转导通路中，各个亚型之间的生物学功能关联性。新型的蛋白酪氨酸磷酸酶亚型选择性抑 制剂将为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。
【发明内容】
[0003] 本发明设计与合成了一类新型2, 3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物，该类新型小分 子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶亚型的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、 代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等开辟新途径。
[0004] 本发明还提供了制备该类化合物的方法。
[0005] 本发明所述的2,3_二氢萘嵌间二氮杂苯类似物的具体结构由如下通式I所示：
[0006]
[0007] 其中，
【权利要求】
1. 一种化合物，其由如下通式I所示：
其中， Z 为 CR2 或 NH ; X 为 CR4=CRs、CRe=N、CR7、S 或 0 Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、团素、 駿基、C1-C6焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y (邸2)瓜；其中，Y为C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S或邸2 ;n 为0、1、2、3、4或5 ;Rs为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基； 或者Ri、R2、R3、R4、Rs、R6和R7中相邻的两个取代基可W连同相连接的原子共同构成5-7 元芳环或芳杂环。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中， Ri、R2和Rs、R4、Rs、Re和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、C1、 Br、駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相邻的两个取代基可W 连同相连接的原子共同构成苯环； 优选地，Ri、R2、Rs、Ro Rs、Re和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、 F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨 化咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲 醜基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相邻的两个取代基可 W连同相连接的原子共同构成苯环； 更优选地，Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯 基、F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨 化咯-1-基-甲醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、 H氣甲賴醜氨基或-Y (og "Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相邻的两个取代基可W连同 相连接的原子共同构成苯环； Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C 做 0、CH=CH 或 0 ; n 为 0、1、2、3、4 或 5 ; Rg为C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基；更优选C1-C2焼氧醜基、駿基、氨 基或叔下氧撰基氨基。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中， Z 为 CR2 ;
X 为 CR4=CRs、CRe=N、N=CRe、S 或 0 ; Ri、R2、Rs、R4、Rs和Re各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、团素、駿 基、C1-C6焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、R3、R4、Rs和Re中相邻的两个取代基可W连同 相连接的原子共同构成苯环； 优选地，Ri、R2和R3、R4、Rs、R6和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、 尸、0、81'、駿基、(：1-〔4焼氧醜基、2-(：1-〔4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四 氨化咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲 醜基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相邻的两个取代基可 W连同相连接的原子共同构成苯环； 更优选地，Ri、R2、R3、R4、Rs、R6和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、 F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨 化咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲 醜基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相邻的两个取代基可 W连同相连接的原子共同构成苯环； 最优选地，Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯 基、F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H 氣甲賴醜氨基或-Y (C&) "Rs ;或者Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re和馬中相邻的两个取代基可W连同相 连接的原子共同构成苯环； Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;优选 Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 为 0、1、2、3、4 或 5 ; Rs为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基；优选C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔了氧撰基氨基；更优选C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下列通式所示的化合物：
其中， Ri、R2和Rs各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、团素、駿基、C1-C6焼氧 醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、 4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)nRs ; 优选地，Ri、R2和R3各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、Cl、化、 駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜
基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ; 更优选地，Ri、R2和R3各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、化、 駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ; 最优选地，Ri、R2和R3各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、Br、駿基、 C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化咯-1-基-甲 醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)nRs; Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;优选 Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 为 0、1、2、3、4 或 5 ; Rs为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基；优选C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔了氧撰基氨基；更优选Rg为C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中， Z 为 CR2 ; X 为 CR4=CRs ; Rl、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、Cl-C6焼基、氯基、团素、駿基、Cl-C6 焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化咯-1-基-甲醜 基、4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜 氨基或-Y(CH2)A ;或者R2和Rs可W连同相连接的原子共同构成苯环； 优选地，Ri、R2、Rs、R4和Rs各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、C1、 Br、駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者R2和Rs可W连同相连接的原子共同构成苯环； 更优选地，Ri、R2、Rs、R4和Rs各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、 Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者R2和Rs可W连同相连接的原子共同构成苯环； 最优选地，Ri、R2、Rs、R4和Rs各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、 F、Br、駿基、C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H 氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者R2和Rs可W连同相连接的原子共同构成苯环； Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;优选 Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 为 0、1、2、3、4 或 5 ; Rs为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基；优选C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔了氧撰基氨基；更优选Rg为C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中， Z 为 NH ; X 为 CR7 ; Ri、R3和R,各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、团素、駿基、C1-C6焼氧 醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、 4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)A ;或者Ri和R,可W连同相连接的原子共同构成苯环； 优选地，Ri、Rs和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C4焼基、氯基、F、C1、化、 駿基、C1-C4焼氧醜基、2-C1-C4焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C4焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri和馬可W连同相连接的原子共同构成苯环； 更优选地，Ri、Rs和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、化、 駿基、C1-C2焼氧醜基、2-C1-C2焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化 咯-1-基-甲醜基、4-C1-C2焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜 基、H氣甲賴醜氨基或-Y(CH2)"Rs ;或者Ri和馬可W连同相连接的原子共同构成苯环； 最优选地，Ri、R3和馬各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C2焼基、氯基、F、Br、駿基、 C1-C2焼氧醜基、2-甲氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化咯-1-基-甲 醜基、4-己氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基、H氣甲賴醜氨基 或-Y(CH2)A ;或者Ri和R,可W连同相连接的原子共同构成苯环； Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH、0、S 或邸2 ;优选 Y 为 C (0) NH、NHC (0)、C (0) 0、CH=CH 或0 ; n 为 0、1、2、3、4 或 5 ; Rg为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔了氧撰基氨基；优选C1-C4焼氧醜基、駿基、氨基 或叔下氧撰基氨基；更优选咕为C1-C2焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自W下化合物：
8. -种权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，所述方法为W下反应方案之一： 反应方案1
化合物1与化合物2经催化量的醋酸锋催化缩合，得到2, 3-二氨蔡嵌间二氮杂苯类似 物3， 其中，Ri和R2各自独立地为H、轻基、氨基、硝基、C1-C6焼基、氯基、团素、駿基、C1-C6 焼氧醜基、2-C1-C6焼氧撰基四氨化咯-1-基-甲醜基、2-轻基撰基四氨化咯-1-基-甲 醜基
4-C1-C6焼氧撰基脈巧-1-基-甲醜基、4-轻基撰基脈巧-1-基-甲醜基
或-Y (邸2) nRs，其中，Y 为 C 做 NH、N肥(0)、C (0) 0、CH=CH、0、S或CH2，n为0、1、2、3、4或5 ;Rs为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基 氨基； 或者方案2
化合物4在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到化合物7,然后，在碱性 条件下水解，得到含駿基的化合物8， 其中，n 为 0，1，2,3,4或5; Rs为C1-C6焼氧醜基； 或者方案3
化合物9在缩合剂存在条件下与相应的酸
围联，得到化合物10 ; 其中，n 为 0，1，2,3,4 或 5 ; Rs为C1-C6焼氧醜基、駿基、氨基或叔下氧撰基氨基； 或者方案4
化合物14经化ck反应与丙帰酸己醋反应，得到含醋基的化合物15,然后，该化合物15 在碱性条件下水解，得到含駿基的化合物16 ; 或者方案5
含酷轻基的化合物17与团代酸醋
反应，得到含醋基的中间体化合物18， 然后该中间体化合物18在碱性条件下水解得到含駿基的化合物19 ; 其中，n为0，1，2,3,4或5 ;W为团素； 或者方案6
含蔡酷轻基的化合物20与团代酸醋
反应，得到含醋基的中间体化合物 22,然后该中间体化合物22在碱性条件下水解得到含駿基的化合物23 ; 其中，n为0,1，2,3,4或5 ;W为团素； 或者方案7
化合物23经醋化反应得化合物24,化合物24再经还原反应得化合物25,化合物25经 氧化反应，得到化合物26,然后与蔡二胺经催化量的醋酸锋催化缩合，得到2, 3-二氨蔡嵌 间二氮杂苯衍生物27,最后水解，得到含駿基的化合物28 ; 或者方案8
化合物酸28在缩合剂存在条件下与相应的腹
偶联，得到中间体醜胺化合物 29,然后，在碱性条件下水解，得到含駿基的化合物30 ; 其中，n 为 0，1，2,3,4或5; Rs为C1-C6焼氧醜基； 或者方案9
化合物31与相应的醜氯
反应得到化合物32,化合物32与蔡二胺经 催化量的醋酸锋催化缩合，得到2, 3-二氨蔡嵌间二氮杂苯类似物化合物33， 其中，n 为 0，1，2,3,4，或5; 或者方案10
其中，n为0，1，2,3,4或5斯为C1-C6焼氧醜基； 化合物34与蔡二胺经催化量的醋酸锋催化缩合，得到含醋基的化合物35,化合物35 经水解得到含駿基的中间体化合物36,然后化合物36在缩合剂存在条件下与相应的胺
偶联，得到中间体醜胺化合物37,最后，化合物37在碱性条件下水解，得到含駿 基的衍生物38 ; 或者方案11
化合物39与蔡二胺经催化量的醋酸锋催化缩合，得到含醋基的化合物40,化合物40 经水解得到含駿基的中间体化合物41，然后化合物41在缩合剂存在条件下与相应的胺
偶联，得到中间体醜胺化合物42,最后，化合物42在碱性条件下水解，得到含駿 基的衍生物43 ; 其中，n 为 0，1，2,3,4 或 5 ; Rs为C1-C6焼氧醜基； 或者方案12
化合物44与蔡二胺经催化量的醋酸锋催化缩合，得到2, 3-二氨蔡嵌间二氮杂苯类似 物45 ; 其中，Ri为H或硝基； 或者方案13
其中，Ri为硝基； 化合物46与蔡二胺经催化量的醋酸锋催化缩合，得到2, 3-二氨蔡嵌间二氮杂苯类似 物47。
9. 一种权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫疾 病、也血管病W及神经性疾病的药物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，所述化合物作为PTP1B、TCPTP、CDC25B、SHP-1 W及 SHP-2抑制剂。
11. 一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、也血管病W及神经性疾病的药物组合 物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物和任选的药学上可接 受的辅料。
【文档编号】C07D403/10GK104418811SQ201310365517
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月20日 优先权日:2013年8月20日
【发明者】王文龙, 李佳, 冯柏年, 杨东霖, 高立信, 叶慧华, 许浩杰, 赵雅楠, 张思琪 申请人:江南大学, 中国科学院上海药物研究所