本发明涉及一种合成2-氟环丙烷甲酸的新方法。
背景技术：
氟原子由于具有最大的电负性和氧化电位，因此在药物分子中引入氟原子，可以在不明显改变分子体积的情况下，增加药物的亲脂性，提高药物在生物体内的对膜的穿透能力，从而增加其生物利用度。1954年，Fried和Sabo发现在醋酸可的松中引入氟原子后制得的9a-氟代醋酸可的松，其抗炎作用较氢化可的松强15倍左右，首次证明了氟原子对药物生物活性的提高。随着氟化学的发展，越来越多的药物分子中都含有氟原子，如阿托伐他汀钙、左氧氟沙星、兰索拉唑、依法韦伦、依泽麦布等等。
氟代环丙烷结构单元是最近一二十年来的国际上含氟药物分子研究的一个热点。越来越多的含氟代环丙烷结构的生物活性分子陆续被发现，并且部分分子已进入临床研究。
西他沙星作为一种新型的广谱喹诺酮类抗菌药，目前已经在日本上市，并将在最近几年内在中国和韩国等国家上市，市场前景十分看好。西他沙星含有的一个侧链为单氟代环丙烷，该片段的合成需要一个关键的中间体(1S,2S)-2-氟代环丙烷甲酸。但是2-氟代环丙烷甲酸的合成难度大，成本高，因而导致了西他沙星原料药价格的高昂，不利于其市场推广。因此，开发新颖高效的、成本低廉的2-氟代环丙烷甲酸的合成技术势在必行。
目前合成2-氟代环丙烷甲酸的方法有如下几种：
方法一则通过使用多卤代烷烃来制备卡宾，一锅法得到环丙烷中间体。拜耳制药在1990年发表的方法中使用了丁二烯作为起始原料，将得到的环丙烷中间体上多余的烯基氧化，从而生成2-氟环丙烷甲酸(J.of Fluorine chem.,1990,49,127)。
该法使用廉价的二氯一氟甲烷为起始物料时，由于其活性低，不易生成卡宾，因此环丙化反应收率低(31％)；而如果使用昂贵的二溴一氟甲烷为起始物料，由于其原子利用率低，导致成本极其高昂。通过文献调研发现，二氯一氟甲烷在有相转移催化剂存在的碱性条件下，进行卡宾加成反应，普遍收率都很低。如新泽西大学的Sauers小组报道的二氯一氟甲烷与异丁烯反应，生成1-氟-1-氯-2,2-二甲基环丙烷的收率仅为8％(J.Am.Chem.Soc.2005,127,2408)；而杜克大学的Craig小组报道的二氯一氟甲烷与环辛二烯反应，则收率仅为35％(J.Am.Chem.Soc.2015,137,11554)。
方法二是第一三共制药公司在1995年开发的方法，使用氟利昂与苯硫酚反应，得到的苯硫醚与丙烯酸叔丁脂反应得到相应的环丙烷中间体(JPH0717945)。
该法需要使用高浓度的氢氧化钾溶液和氢氧化钠溶液，并且加热，对设备的要求高，产生大量的工艺废水，不利于环保。而且由于反应条件剧烈，导致副反应多，产物分离必须进行精馏，由于产物沸点很高，在工厂上较难实现精馏。
方法三为第一三共制药公司在1996年开发的丙烯酸叔丁脂的迈克尔加成(Tetrahedron Lett.1996,47,8507)。该反应在超低温下进行，使用NaHMDS作碱，收率为51％。得到中间体亚砜再与氟气反应得到2-氟代中间体。
该法在第一步使用了超低温反应，设备要求高，成本也高；而第二步使用氟气，由于氟气的强腐蚀性和氧化性，在操作性和安全性上都有着极大的问题，不适合工业化生产。
方法四为重氮乙酸乙酯与氟代烯烃的环加成反应。卡宾与碳碳双键的加成反应是合成环丙烷的经典方法之一。第一三共在2009年发表的专利WO20100005003中描述了使用不对称的铜催化剂，来催化1,1-氟氯乙烯与重氮乙酸乙酯的环加成反应。
该法是比较经典的方法，但是其使用的1,1-氟氯烯烃为气体，在反应过程中由于氮气的释放导致其容易逃逸，使得其用量需大大过量，工艺不稳定。并且，该反应需要密闭反应，导致生产上安全风险较大。
方法五是由日本杏林制药在2014年开发的铑催化方法。该方法以方法二为基础，使用1-氟-1-苯磺酰乙烯来代替1,1-氟氯烯烃进行卡宾反应，得到的中间体中trans/cis的比例达到了86/14，大大加强了顺反选择性。
该法则避免了使用1,1-氟氯烯烃，而是使用1-氟-1-苯磺酰乙烯，虽然避免了上述方法四的气体逃逸问题，但是1-氟-1-苯磺酰乙烯的制备困难，成本高昂(合成路线如下)。
这些方法都有着不易放大的缺点，使得生产2-氟环丙烷甲酸的厂家非常少，价格及其昂贵，严重阻碍了其在有机化学和生物医药上的进一步应用和发展。因此开发一条可以安全放大的工艺路线将具有很大的实用价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种合成2-氟环丙烷甲酸的新方法。
本发明的技术方案如下：
一种合成2-氟环丙烷甲酸的新方法，包括以下步骤：
1)1,1-二氯-1-氟乙烷与苯硫酚在碱作用下发生反应，生成苯硫醚中间体；
2)苯硫醚中间体与Oxone发生氧化反应；
3)步骤2)所得的产物在碱作用下发生消除反应，得到1-氟-1-苯磺酰乙烯；
4)1-氟-1-苯磺酰乙烯与重氮乙酸乙酯在催化剂作用下进行加成反应，得到环丙烷中间体；
5)环丙烷中间体在碱作用下发生消除反应，再酸化后得到2-氟环丙烷甲酸。
步骤1)中，所述的碱为碱金属或碱土金属的醇盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氢化物中的至少一种。
步骤1)中，1,1-二氯-1-氟乙烷与苯硫酚的质量比为(1.1～3.5):1。
步骤2)中，苯硫醚中间体与Oxone的质量比为1:(7～9)。
步骤3)中，所述的碱为碱金属或碱土金属的醇盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氢化物以及DBU中的至少一种。
步骤3)中，步骤2)所得的产物与碱的质量比为(1.1～2):1。
步骤4)中，1-氟-1-苯磺酰乙烯与重氮乙酸乙酯的质量比为(1.1～1.7):1。
步骤4)中，所述的催化剂为铑类催化剂。
步骤5)中，所述的碱为碱金属或碱土金属的醇盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氢化物中的至少一种。
步骤5)中，所述酸化用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸中的至少一种。
本发明的有益效果是：
1、本发明合成路线短，所用物料均为大宗商品，原料成本低廉易得；
2、使用Oxone代替常用的mCPBA试剂，工艺可以安全放大；
3、提高了反应收率，大大降低了生产成本，操作简单。
附图说明
图1是本发明合成方法的示意图。
具体实施方式
一种合成2-氟环丙烷甲酸的新方法，包括以下步骤：
1)1,1-二氯-1-氟乙烷与苯硫酚在碱作用下发生反应，生成苯硫醚中间体；
2)苯硫醚中间体与Oxone发生氧化反应；
3)步骤2)所得的产物在碱作用下发生消除反应，得到1-氟-1-苯磺酰乙烯；
4)1-氟-1-苯磺酰乙烯与重氮乙酸乙酯在催化剂作用下进行加成反应，得到环丙烷中间体；
5)环丙烷中间体在碱作用下发生消除反应，再酸化后得到2-氟环丙烷甲酸。
附图1为本发明合成方法的示意图，该示意图仅表示对合成方法的示例，本发明的方法不仅限于图中表示的相关物质。
优选的，步骤1)中，所述的碱为碱金属或碱土金属的醇盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氢化物中的至少一种；进一步优选的，步骤1)中，所述的碱为醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种；再进一步优选的，步骤1)中，所述的碱为醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；再进一步优选的，步骤1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
优选的，步骤1)中，1,1-二氯-1-氟乙烷与苯硫酚的质量比为(1.1～3.5):1；进一步优选的，步骤1)中，1,1-二氯-1-氟乙烷与苯硫酚的质量比为(1.2～3.4):1；再进一步优选的，步骤1)中，1,1-二氯-1-氟乙烷与苯硫酚的质量比为(1.3～3.3):1。
优选的，步骤2)中，苯硫醚中间体与Oxone的质量比为1:(7～9)；进一步优选的，步骤2)中，苯硫醚中间体与Oxone的质量比为1:(7.2～8.8)；再进一步优选的，步骤2)中，苯硫醚中间体与Oxone的质量比为1:(7.4～8.6)；再进一步优选的，步骤2)中，苯硫醚中间体与Oxone的质量比为1:(7.6～8.4)。
优选的，步骤3)中，所述的碱为碱金属或碱土金属的醇盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氢化物以及DBU中的至少一种；进一步优选的，步骤3)中，所述的碱为醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU中的至少一种；再进一步优选的，步骤3)中，所述的碱为醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、DBU中的至少一种；再进一步优选的，步骤3)中，所述的碱为叔丁醇钾、氢氧化钾、DBU中的至少一种。
优选的，步骤3)中，步骤2)所得的产物与碱的质量比为(1.1～2):1；进一步优选的，步骤3)中，步骤2)所得的产物与碱的质量比为(1.2～1.9):1；再进一步优选的，步骤3)中，步骤2)所得的产物与碱的质量比为(1.3～1.8):1。
优选的，步骤3)中，反应的溶剂为极性溶剂；进一步优选的，步骤3)中，反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种；再进一步优选的，步骤3)中，反应的溶剂为水、甲醇、四氢呋喃中的至少一种。
优选的，步骤4)中，1-氟-1-苯磺酰乙烯与重氮乙酸乙酯的质量比为(1.1～1.7):1；进一步优选的，步骤4)中，1-氟-1-苯磺酰乙烯与重氮乙酸乙酯的质量比为(1.2～1.6):1；再进一步优选的，步骤4)中，1-氟-1-苯磺酰乙烯与重氮乙酸乙酯的质量比为(1.3～1.5):1。
优选的，步骤4)中，所述的催化剂为铑类催化剂；进一步优选的，步骤4)中，所述的催化剂为有机铑催化剂；再进一步优选的，步骤4)中，所述的催化剂为乙酸铑二聚体；最优选的，步骤4)中，所述的催化剂为二聚三苯乙酸铑。
优选的，步骤4)中，所述的催化剂占1-氟-1-苯磺酰乙烯的质量比为0.5～1.5％；进一步优选的，步骤4)中，所述的催化剂占1-氟-1-苯磺酰乙烯的质量比为0.8～1.2％；最优选的，步骤4)中，所述的催化剂占1-氟-1-苯磺酰乙烯的质量比为1.0％。
优选的，步骤5)中，所述的碱为碱金属或碱土金属的醇盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氢化物中的至少一种；进一步优选的，步骤5)中，所述的碱为醇钠、醇钾、醇镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾中的至少一种；再进一步优选的，步骤5)中，所述的碱为乙醇镁、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；再进一步优选的，步骤5)中，所述的碱为乙醇镁、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
优选的，步骤5)中，所述酸化用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸中的至少一种；进一步优选的，步骤5)中，所述酸化用的酸为盐酸、硫酸中的至少一种；最优选的，步骤5)中，所述酸化用的酸为盐酸。
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
实施例
步骤1)实施例1：
在常温下，往50mL甲醇中加入10g苯硫酚，然后慢慢加入40％的NaOH溶液18g。往混合液中加入32g预冷的1,1,-二氯-1-氟乙烷(氟利昂141b)。在40～50度下，剧烈搅拌过夜。将反应液冷却到室温，慢慢加入20mL浓盐酸，将反应液浓缩，除去大部分的甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸钠饱和溶液洗涤，干燥，浓缩得到苯硫醚中间体的粗品(附图1的产物1)11g，粗品的收率为59％。
步骤1)实施例2：
在冰浴下，往100mL甲苯溶液中加入15g苯硫酚、20g 1,1,-二氯-1-氟乙烷和1.5g三乙基苄基铵氯化物。搅拌后，慢慢加入50％的氢氧化钠溶液80mL。室温下剧烈搅拌过夜。将反应液用甲苯萃取两次，分离的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩得到中苯硫醚中间体的粗品(附图1的产物1)20g，粗品的收率为71％。
步骤2)实施例1：
在室温下，往175mL水中加入117gOxone。将反应液冷却到0度，然后慢慢加入14g苯硫醚中间体粗品的甲醇溶液(175mL)。反应慢慢升到室温，搅拌过夜。浓缩除去甲醇，用200mL二氯甲烷萃取反应液两次。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后得到18g黄色油状物(附图1的产物2)。
步骤2)实施例2：
在室温下，往85mL水中加入115gOxone。将反应液冷却到0度，然后慢慢加入15g苯硫醚中间体粗品的甲醇溶液(85mL)。反应慢慢升到室温，搅拌过夜。将反应液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩除去甲醇，用200mL二氯甲烷萃取反应液两次。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后得到16g黄色油状物(附图1的产物2)。
步骤3)实施例1：
将11g叔丁醇钾溶于100mL的THF中，冷却到0度。然后将步骤2)得到的黄色油状物15g溶于50mL的THF中，再慢慢滴加到叔丁醇钾溶液中。反应液慢慢升到室温，加热回流过夜。冷却后，加入200mL饱和氯化铵溶液，然后浓缩除去部分THF。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩后，用正己烷结晶得到淡褐色固体12g(附图1的产物3)。
步骤3)实施例2：
将16g氢氧化钾溶于12mL水中，搅拌半小时，然后慢慢加入12g甲醇。搅拌后，将26g步骤2)得到的黄色油状物加入到反应液中。然后反应液升温到90度，反应3小时后，冷却到室温。用甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后，用正己烷结晶得到淡褐色固体18g(附图1的产物3)。步骤4)实施例：
将17g步骤3)得到的产物和0.17g二聚三苯乙酸铑催化剂溶于50mL二氯甲烷中，然后慢慢滴加12g重氮乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(40mL)中。搅拌2小时后，用稀盐酸洗涤反应液，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相浓缩，得到油状物35g(附图1的产物4)。
步骤5)实施例：
将步骤4)的油状物溶于50mL乙醇中，然后加入6.5g镁粉和1g氯化汞。将混合物搅拌过夜，然后倒入50mL稀盐酸(1N)中。用正己烷萃取三次，然后有机相干燥，过滤，浓缩。浓缩后的粗品加入到30mL水和4g氢氧化钠的溶液中，搅拌1小时。用浓盐酸酸化反应液到pH＝1。用甲基叔丁基醚萃取三次。合并后的有机相浓缩，加入10mL异丙醚，冷却结晶，得到白色固体2-氟环丙烷甲酸6.1g(附图1的产物5)。