一种帕西瑞肽的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种帕西瑞肽的制备方法。本发明所述制备方法通过改变片段偶联顺序得到H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C2H4-NH-CO-O)Pro-OH，再进行液相环化、裂解得到目标产物帕西瑞肽粗品，纯化得到帕西瑞肽纯品。与现有技术相比，本发明所述制备方法液相环化时羧基的活化是Pro，相比羧基端Phe的消旋大大降低，HPLC未检测到消旋，从而提高帕西瑞肽纯品收率，适合于大规模产业化生产。
【专利说明】一种帕西瑞肽的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种帕西瑞肽的制备方法。
【背景技术】
[0002]库欣氏综合征(Cushing syndromes),又称柯兴氏综合症或皮质醇增多症,主要由糖皮质激素分泌过多引起。不同类型的库欣氏综合征病因不同，肾上腺型库欣氏综合征病因为肾上腺皮质有生成皮质醇或其它糖皮质激素的腺瘤或肿瘤；垂体型库欣氏综合征病因为腺垂体肿瘤伴有促肾上腺皮质激素分泌过多或异位促肾上腺皮质激素生成性肿瘤；原发型库欣氏综合征病因为肾上腺皮质细胞对促肾上腺皮质激素的敏感性提高。目前通常通过测定促肾上腺皮质激素水平可区分这几型。库欣氏综合征主要症状有高血糖、糖尿及伴发的糖尿病样的物质代谢状态，称为类固醇性糖尿病；体内脂肪重新分配，引起向心性肥胖和满月脸；蛋白质分解加强导致周围器官的结构蛋白减少，表现为肌肉耗损，无力、皮肤营养不良和一种骨质疏松症；淋巴细胞减少症及嗜酸粒细胞减少症；网状带分泌的雄激素增加，在妇女可导致闭经、男性化和多毛症。
[0003]帕西瑞妝(Pasireotide),也称为环[(4-NH2-C2H4-NH-C0_0)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl)-Phe]，其中Phg表示-HN-CH(C6H5)-CO-, Bzl表示苄基。帕西瑞肽结构式如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种帕西瑞肽的制备方法，其特征在于，包括: 步骤 1:将 Fmoc-(4-Boc-NH-C2H4-NH-C0-0) Pro-OH 与固相载体偶联，得到Fmoc-(4-Boc-NH-C2H4-NH-C0-0)Pro-Resin ； 步骤 2:Fmoc-(4-Boc-NH-C2H4-NH-C0-0)Pro-Resin 依次偶联 Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr (4-Bzl) -OH、Fmoc-Lys (Boc) -OH、Fmoc-DTrp (Boc) -OH、Fmoc-Phe-OH,得到 H-Phg-DTrp (Boc) -Lys (Boc) -Tyr (4-Bzl) -Phe- { (4-Boc-NH-C2H4-NH-C0_0) Pro} -Resin ； 步骤 3:H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-{ (4-Boc-NH_C2H4-N H-CO-O)Pro} -Resin 裂解得到全保护片段 H-Phg-DTrp (Boc) -Lys (Boc) -Tyr (4_Bzl) -Phe- (4_Boc_NH-C2H4-NH-CO-O)Pro-OH ；
步骤 4:将全保护片段 H-Phg-DTrp (Boc) -Lys (Boc) -Tyr (4-Bzl) -Phe- (4-Boc-NH_C2H4-NH-CO-O) Pro-OH用有机溶剂溶解，加入活化剂进行液相环化得到环[Phg-DTrp (Boc) -Lys (Boc) -Tyr (4-Bzl) -Phe-(4-Boc-NH-C2H4-NH-C0_0) Pro]； 步骤 5:环[Phg-DTrp (Boc)-Lys (Boc)-Tyr (4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C2H4-NH-C0-0)Pro]裂解得到帕西瑞肽粗品； 步骤6:帕西瑞肽粗肽纯化得到帕西瑞肽纯品。
2.根据权利要求1所述 制备方法，其特征在于，步骤I)所述固相载体为TrtResin或2-C1 Trt Resin。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤I)所述固相载体的初始替代度为0.4mmoI /g ~1.0mmol/go
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤I)所述偶联的偶联剂为二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述偶联的偶联剂为DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIPEA、TBTU/HOBt/DIPEA 或 HBTU/HOBt/DIPEA。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述裂解的裂解剂为TFA与DCM的混合物或TFE与DCM的混合物。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤4)所述有机溶剂为DCM、DMF或NMP0
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤4)所述活化剂为PyBop/HOBT/DIPEA、PyBop/DIPEA、DIC/H0AT 或 DIC/HOBT。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤5)所述裂解的裂解剂为TFA、苯甲硫醚、EDT、TIS与水体积比为86:5:5:3:1的混合溶液。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤6)所述纯化为反相高效液相色谱纯化。
【文档编号】C07K7/64GK103467575SQ201310370228
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】张文治, 刘建, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司