一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗糖尿病药物中间体（式I）的合成方法，所述方法在于用式II化合物在特定还原剂的存在下，得到式I化合物。
【专利说明】一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗糖尿病药物中间体的合成方法，所述方法在于用式II化合物 在特定还原剂的存在下，得到式I化合物，其特征在于使用了特定的还原体系使酮基还原 为亚甲基。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊 舌L。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统 的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水、电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发 症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病的治疗可以通过饮食和运动实现，当这些方法不能控制 病情时，则需要药物治疗。目前，在临床上使用的抗糖尿病药物有双胍类（如苯乙双胍、二 甲双胍）、磺脲类（如格列齐特、格列美脲）、胰岛素增敏剂（也成为噻唑烷二酮类，如吡格 列酮、恩格列酮）、Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖）等。研究报道表明， 这些抗糖尿病剂具有各种副作用，如双胍类易导致乳酸中毒；磺酰脲类易导致明显的血糖 过低；胰岛素增敏剂易导致水肿及心脏衰竭；而Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂则会导致腹部胀 气及腹泻等。
[0003] 2型钠葡萄糖转运子（SodiumGlucose Co-transporter-2, SGLT-2)是一类新的治 疗糖尿病的靶点，它的选择性抑制有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，使血浆葡萄糖正常 化，由此可更好的改善胰岛素分泌反应及胰岛素敏感性，减少对肾脏、心脏的副作用，可有 效防止或延迟糖尿病肾变及神经性病变等糖尿病并发症的发展。此类药物有百时美施贵宝 公司2012年上市的Dapagliflozin (达格列净）；强生公司2013年上市的Canagliflozin ; 此外还有多个处于临床后期或已提交上市申请的药物如Tofogliflozi、Empagliflozin 等。本发明的中间体，可用于强生公司Canagliflozin的合成。目前，全球市场最畅销的抗 糖尿病药物是默沙东（Merck & Co.)的西他列汀（Sitagliptin)，自2006年上市以来，销售 额持续增长，在2011年达到了 40亿美元。而Canagliflozin的临床实验研究表明，其降血 糖效果优于西他列汀，上市后，将与西他列汀展开竞争。所以，Canagliflozin具有广阔的 市场前景。
[0004] 目前，关于化合物式I的合成方法有多篇文献报道，如W020050012326、 W02009035969、W02010043682等。主要的反应过程如下化学式所示（其中，X=F、Cl、Br、I)， 从文献的报道中得知，在通过取代反应得到式II化合物以后，无一例外的都采用了 Et3SiH/ CH2Cl/ MeCN/BF3_Et20还原体系得到式I化合物。
【权利要求】
1. 一种抗糖尿病药物中间体(式I)的合成方法，其特征在于，由式II化合物经特定还 原剂还原得到式I化合物：
其中，X 为 F、Cl、Br、I ; 还原剂为NaBH/TMSCl体系。
2. 权利要求1中的方法，反应的溶剂为BFs/MeCN体系。
【文档编号】C07D333/12GK104418834SQ201310370023
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2013年8月23日
【发明者】林文清, 郑宏杰, 刘强, 刘守宣, 沈陈健 申请人:重庆博腾制药科技股份有限公司