2,4位取代的5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及2,4位取代的5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种2,4位取代的5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑衍生物，结构如式Ⅰ所示，该类化合物具有抑制肿瘤的功效。
【专利说明】2, 4位取代的5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）噻唑衍生物及其 制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及2, 4位取代的5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）噻 唑衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是一种常见的疾病，恶性肿瘤严重威胁人类的健康，人类因恶性肿瘤引起的 死亡率位于所有疾病死亡率的第二，今次于心血管疾病。目前临床上常用的抗肿瘤药物普 遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大、容易产生买药性等特点。因此，研究疗效好，副作用 小的抗肿瘤药物仍然是新药研究的热点之一。
[0003] 天然产物Combretastain (康普瑞汀）家族是一类具有广阔前景的抗肿瘤化合 物，其中化合物Combretastatin A-4通过结合于秋水仙碱位点而抑制微管聚合而抑制肿瘤 细胞生长，因其具有高效的抗肿瘤活性特别是抗耐药肿瘤活性、高选择性、低毒性成为研 究热点。其结构类似物AC-7739、AC-7700、AVE-8082A、CKD-516以及其前药磷酸脂二钠盐 CA-4P等已进入临床研究并产生良好的效果，特别是化合物CA-4P作为肿瘤血管抑制剂已 在欧美国家进行临床III期试验。
【权利要求】
1. 2, 4位取代的5-化4, 5- H甲氧基苯基）喔哇衍生物，其结构如式I所示：
其中，Ri为取代或不取代的芳杂环基、取代或不取代的芳基、焼基、帰基或 6快基；所述芳基具有5?11个碳原子；所述芳基的取代基为Cl 焼基、C2^e帰基、C2^e 快基、环焼基、团素、轻基、氛基、駿基、-CF3、氨基或Ci~e焼氧基；所述芳杂环基为含有 1?3个杂原子的5?11元环，杂原子为N，0或S ;所述芳杂环基的取代基为Cl焼基、团 素、氨基或Ci_e焼氧基； R2为焼基、帰基、快基、环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、氨基 或-NHCOR3 ; Rs为-H、焼基、C2^e帰基、C2^^e快基、环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、氨基、 杂环焼基或
所述杂环焼基的杂原子为N，0或S ; R4为-H、Cl ^ e焼基、C2 ^ e帰基、〔2 e快基、C3 e环焼基、芳基取代的。e焼基、芳杂环 基取代的。?e焼基或
m=0?4，n=0?4。
2. 根据权利要求1所述的2, 4位取代的5-化4, 5-H甲氧基苯基）喔哇衍生物，其特 征在于；Ri为芳杂环基或取代或不取代的芳基；所述芳基具有5?11个碳原子；所述取代 基为Cl?e焼基、〔2?6帰基、〔2?6快基、〔3?6环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、-化、氨基或。? 6焼氧基；所述芳杂环基为含有1?3个杂原子的5?10元环，杂原子为N或S ; 优选的，Ri为取代或不取代的芳基，所述芳基具有6?10个碳原子；进一步优选的，Ri 为取代或不取代的苯基、取代或不取代的蔡基；更进一步优选的，Ri为蔡基或取代或不取代 的苯基； 优选的，所述取代基为。焼基、Cg 帰基、Cg 快基、环焼基、团素、-CF3、氨基 或Cl ^ e焼氧基；进一步优选的，所述取代基为。^ e焼基、团素、-CFs或Cl ^ e焼氧基；更进 一步优选的，所述取代基为4焼基、团素、-CFs或4焼氧基； 最优的，Ri为蔡基或取代或不取代的苯基；所述取代基为R为Cl ^ 4焼基、-F、-C1、-CF3 或。_ 4焼氧基。
3. 根据权利要求1或2所述的2, 4位取代的5-化4, 5- H甲氧基苯基）喔哇衍生物， 其特征在于；R2为。^ e焼基、〔2 6帰基、〔2 6快基、〔3 e环焼基、氨基或-NHCOR3 ; 优选的，R2为Ci^e焼基、环焼基、氨基或-NHCOR3 ; 进一步优选的，R2为Ci^e焼基、氨基或-NHCOR3 ; 最优的，R2为。^4焼基、氨基或-NHCOR3。
4. 根据权利要求1?3任一项所述的2, 4位取代的5-化4, 5-H甲氧基苯基）喔哇衍 生物，其特征在于；Rs为-H、Ci^e焼基、C2^e帰基、C2^e快基、环焼基、氨基、杂环
焼基或
所述杂环焼基的杂原子为N，0或S ; 优选的，R3为-H、焼基、环焼基、氨基、杂环焼基或
进一步优选的，Rs为-H、焼基、杂环焼基国
最优的，Rs为-H、Cl ^4焼基、〔3 ?^e杂环焼基或
所述杂环焼基的杂原子为N。
5. 根据权利要求1?4任一项所述的2, 4位取代的5-化4, 5-H甲氧基苯基）喔哇衍 生物，其特征在于；R4为-H、Cl ^ e焼基、〔2 e帰基、〔2 e快基、〔3 e环焼基、芳基取代的 6焼基、芳杂环基取代的Cl?e焼基或
m=0?4，n=0?4; 优选的，R4为-H、Cl 焼基、环焼基、芳基取代的。_ e焼基、芳杂环基取代的。_ 6焼基或
进一步优选的，R4为-H、Cl 焼基、芳基取代的Cl 焼基、芳杂环基取代的Cl 焼基 或
最优的，R4为-H、Ci^4焼基、芳基取代的焼基、芳杂环基取代的焼基或 m=0 ?2, n=0 ?3。 ?
6. 根据权利要求1?5任一项所述的2, 4位取代的5-化4,5-H甲氧基苯基）喔哇 衍生物，其特征在于：Ri为蔡基或取代或不取代的苯基；所述取代基为Cl^4焼基、团素、-CF3 或。_ 4焼氧基； R2为。^4焼基、氨基或-NHCOR3 ; Rs为-H、Ci^4焼基、杂环焼基岛
所述杂环焼基的杂原子为N ; R4为-H、Cl ^4焼基、芳基取代的4焼基、芳杂环基取代的。4焼基或
m=0 ?2，n=0 ?3。
7. 根据权利要求1所述的2, 4位取代的5-化4, 5-H甲氧基苯基）喔哇衍生物，其特 征在于；R2为氨基，其结构如式II所示：
其中，Ri为取代或不取代的芳杂环基、取代或不取代的芳基、Ci^e焼基、C2^e帰基或 6快基；所述芳基具有5?11个碳原子；所述芳基的取代基为Cl 焼基、C2^e帰基、C2^e 快基、C3 ^ e环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、-化、氨基或Cl e焼氧基；所述芳杂环基为含有 1?3个杂原子的5?11元环，杂原子为N，0或S ;所述芳杂环基的取代基为Cl 焼基、团 素、氨基或Cl ^6焼氧基； 优选的，Ri为芳杂环基或取代或不取代的芳基；所述芳基具有5?11个碳原子；所述 取代基为焼基、C2^e帰基、C2^e快基、环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、-CFs、氨基 或Cl ^ e焼氧基；所述芳杂环基为含有1?3个杂原子的5?10元环，杂原子为N或S ; 进一步优选的，Ri为取代或不取代的芳基，所述芳基具有6?10个碳原子；进一步优 选的，Ri为取代或不取代的苯基、取代或不取代的蔡基；更进一步优选的，Ri为蔡基或取代 或不取代的苯基； 进一步优选的，所述取代基为Ci_e焼基、C2~e帰基、C2~e快基、Cs~e环焼基、团素、-CFs、 氨基或Cl 焼氧基；进一步优选的，所述取代基为Cl 焼基、团素、-CF3或Cl 焼氧基；更 进一步优选的，所述取代基为4焼基、团素、-CFs或4焼氧基； 最优的，Ri为蔡基或取代或不取代的苯基；所述取代基为R为Cl ^ 4焼基、-F、-C1、-CF3 或。_ 4焼氧基。
8. 根据权利要求1所述的2, 4位取代的5-化4, 5-H甲氧基苯基）喔哇衍生物，其特 征在于；Ri为取代或不取代的苯基，其结构如式III所示：
其中，R为焼基、帰基、快基、环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、-CFs、 氨基或Cl _ e焼氧基； 优选的，R为焼基、C2^e帰基、C2^e快基、环焼基、团素、-CFs、氨基或焼 氧基； 进一步优选的，R为焼基、团素、-CFs或焼氧基； 更进一步优选的，R为焼基、团素、-CFs或焼氧基； 最优的，R为Cl ^ 4焼基、-F、-C1、-CFs或Cl 4焼氧基。
9. 根据权利要求1所述的2, 4位取代的5-化4, 5-H甲氧基苯基）喔哇衍生物，其特 征在于；Ri为对己氧基苯基，其结构如式IV所示：
其中，R2为焼基、C2^e帰基、C2^^e快基、环焼基、团素、轻基、氯基、駿基、氨 基或-NHCORs斯为-H、Cl 焼基、帰基、快基、环焼基、团素、轻基、氯基、駿 基、氨基、Cs^e杂环焼基或
所述杂环焼基的杂原子为N，0或S;R4为-H、Ci^e焼 基、帰基、快基、环焼基、芳基取代的Ci_e焼基、芳杂环基取代的Ci~e焼基 nj
m=0 ?4, n=0 ?4 ; 优选的，R2为Ci^e焼基、帰基、快基、环焼基、氨基或-NHCORs ;进一步 优选的，R2为Cl ^ e焼基、C3 e环焼基、氨基或-NHCOR3 ;更进一步优选的，R2为Cl ^ e焼基、氨 基或-NHCOR3 ;最优的，R2为。^4焼基、氨基或-NHCOR3 ; 优选的，Rs为-H、Ci^e焼基、C2^e帰基、C2^^e快基、环焼基、氨基、杂环焼基 或所述杂环焼基的杂原子为N，0或S ;进一步优选的，Rg为-H、Ci_e焼基、〔3~e环
9 烧基、氨基、杂环烧基或
更进一步优选的，馬为-H、Ci_e烧基、杂环烧基 或所述杂环烧基的杂原子 i
1 为N ; 优选的，R4为-H、Ci^e焼基、帰基、快基、环焼基、芳基取代的焼 基、芳杂环基取代的Cl ^日焼基国
m=0?4，n=0?4 ;进一步优选的，R4为-H、 Ci_e焼基、环焼基、芳基取代的Ci_e焼基、芳杂环基取代的Ci_e焼基或
更进一步优选的，R4为-H、Cl 焼基、芳基取代的Cl 焼基、芳杂环基取代的Cl 焼基或
最优的，R4为-H、Cl ^ 4焼基、芳基取代的Cl 4焼基、芳杂环基取代的Cl 4焼 基或
m=0?2, n=0?3 ; 最优的，R2为。^ 4焼基、氨基或-NHCOR3 ; Rs为-H、Cl ^ 4焼基、〔3 6杂环焼基或.
所述杂环焼基的杂原子为N击4为-H、Cl ^4焼基、芳基取代的4焼基、芳杂环基取代的 。?4焼基或
m=0?2，n=0?3。 10. 2, 4位取代的5-化4,5-H甲氧基苯基）喔哇衍生物，其化学名称为： 4-苯基-5-(3, 4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4-(1-蔡基）-5-化4, 5- H甲氧 基苯基）-2-氨基喔哇、4-(2-蔡基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4-(2-苯 并喔吩基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4- (4-甲基苯基）-5-化4, 5- H
甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4-(4-己基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-2-氨基喔 哇、4-(4-H氣甲基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4-(4-甲氧基苯 基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4- (3-甲氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧基苯 基）-2-氨基喔哇、4-(3-氣-4-甲氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、 4- (3-氯-4-甲氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4- (3, 4-二甲氧基苯 基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4- (3-甲基-4-甲氧基苯基）-5- (3, 4, 5- H 甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4-(4-己氧基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-2-氨基 喔哇、4- (3-氯-4-己氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、4- (4-嚼巧 基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-2-氨基喔哇、甘氨酸-4- (4-己氧基苯基）-5-化4, 5- H 甲氧基苯基）-喔哇-2-醜胺、2-甲基-丙氨酸-4-(4-己氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧 基苯基）-喔哇-2-醜胺、亮氨酸-4-(4-己氧基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-喔 哇-2-醜胺、甲硫氨酸-4-(4-己氧基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-喔哇-2-醜 胺、k脯氨酸-4-(4-己氧基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-喔哇-2-醜胺、D-脯 氨酸-4-(4-己氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-喔哇-2-醜胺、k苯丙氨 酸-4- (4-己氧基苯基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-喔哇-2-醜胺、D-苯丙氨酸-4- (4-己 氧基苯基）-5-化4,5-H甲氧基苯基）-喔哇-2-醜胺、D-色氨酸-4-(4-己氧基苯 基）-5-化4, 5- H甲氧基苯基）-喔哇-2-醜胺、1- (4- (4-己氧基苯基）-5-化4, 5- H甲 氧基苯基）-2-喔哇基）脈或4- (4-己氧基苯基）-5-化4, 5-二甲氧基苯基）-2-叔了基喔 哇。
11. 权利要求1?10任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
12. 药物组合物，是由权利要求1?10任一项所述化合物为活性成分，添加药学上可接 受的载体组成。
【文档编号】C07D277/46GK104418821SQ201310369698
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】陈俐娟, 魏于全 申请人:四川大学华西医院