一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，以1,2,4,5-四氟苯和氰基乙酸烷基酯为原料，先生成2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，再进一步制备2,4,5-三氟苯乙酸。本发明提供的方法操作简便、安全、更适合工业化生产。制备的2,4,5-三氟苯乙酸可用于合成治疗糖尿病的新药sitagliptin的重要中间体。
【专利说明】-种2, 4, 5-三氟苯乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2, 4, 5-三氟苯乙酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2, 4, 5-三氟苯乙酸是一种合成用于治疗糖尿病的新药sitagliptin的重要中间 体。现有技术中对其制备方法有以下报道：
[0003] 美国专利US2004068141报道了以2, 4, 5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，经过 偶联反应、水解脱酸反应得到2, 4, 5-三氟苯乙酸，此方法反应条件苛刻，工业化生产成本 商。
[0004] 美国专利旧20040077901报道了2,4,5-三氟溴苯经过格式反应，和烯丙基溴发 生取代反应，得到1- (2-烯丙基）-2, 4, 5-三氟苯，最后经过三氯化钌、高碘酸钠氧化得到 2, 4, 5-三氟苯乙酸，该路线氧化剂价格高，不适合工业化生产。
[0005] 中国专利CN1749232报道了以1，2,4_三氟苯为原料，经过氯甲基化、氰基化、水解 得到2, 4, 5-三氟苯乙酸，该路线使用了剧毒氰化物，生产上具有一定的安全隐患。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种操作简便、安全、更适合工业化生产的2, 4, 5-三氟苯 乙酸的制备方法。
[0007] 为达到此目的，本发明提供如下技术方案：
[0008] -种2, 4, 5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下合成路线实现：
【权利要求】
1. 一种2, 4, 5-H氣苯己酸的制备方法，其特征在于，通过W下合成路线实现：
具体步骤为： (1) 在有机溶剂中，在碱性条件下，结构式（I )所示的1，2, 4, 5-四氣苯与氯基己酸焼 基醋反应生成结构式（II )所示的2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基）己酸焼基醋，所述氯基己 酸焼基醋中的焼基R为C1-C4焼基； (2) 在有机溶剂中，2-氯基-2- (2, 4, 5-H氣苯基）己酸焼基醋在碱性条件下先经水 解脱駿反应再经酸化过程制成结构式(III)所示的2, 4, 5- H氣苯己酸；或者在有机溶剂中， 2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基）己酸焼基醋在酸性条件下经水解脱駿反应制成结构式(III) 所示的2, 4,5-H氣苯己酸。
2. 按照权利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述氯基己酸焼 基醋为氯基己酸己醋。
3. 按照权利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1)和 步骤（2)中的有机溶剂独立地选自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺、N-甲基化咯焼 丽、二甲基亚讽、己膳、甲苯、二甲苯、化巧、1,4-二氧六环、己二醇二甲離、己二醇二己離、甲 基叔下基離和氯苯中的一种、两种或H种W上组合。
4. 按照权利要求3所述的2, 4,5-H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选 自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺和N-甲基化咯焼丽中的一种、两种或H种。
5. 按照权利要求1所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1) 中碱性条件为在碱存在下反应，所述碱选自氨化轴、氨化钟、叔下醇钟、叔下醇轴、甲醇轴、 己醇轴、下基裡、叔下基裡、氨氧化轴和氨氧化钟中的一种、两种或H种W上组合；所述步骤 (2)中碱性条件为质量浓度为1%?60%的碱金属氨氧化物的水溶液，所述碱金属氨氧化物 选自氨氧化裡、氨氧化轴、氨氧化钟、氨氧化颂或氨氧化飽；所述步骤（2)中酸性条件为摩 尔浓度为1?12mol/L盐酸或质量浓度为10%-70%硫酸，所述2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯 基）己酸焼基醋与盐酸或硫酸的摩尔比为1:5?200。
6. 按照权利要求5所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1)中 碱为氨化轴和/或氨化钟，所述步骤（2)中碱金属氨氧化物的水溶液为1%?10%的氨氧化 轴或氨氧化钟的水溶液；所述步骤（2)中酸性条件为摩尔浓度为4?6mol/L盐酸或质量浓 度为10%-30%硫酸，所述2-氯基-2- (2, 4,5-H氣苯基）己酸焼基醋与盐酸或硫酸的摩尔 比为1:10?40。
7. 按照权利要求5所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1)中 1，2, 4, 5-四氣苯与氯基己酸焼基醋的摩尔比为1:0. 5?5,1，2, 4, 5-四氣苯与碱的摩尔比 为1:0. 5?5 ;所述步骤（2)中2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基）己酸焼基醋与碱金属氨氧 化物的摩尔比为1:2?20。
8. 按照权利要求7所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1)中 1，2, 4, 5-四氣苯与氯基己酸焼基醋的摩尔比为1:2?4,1，2, 4, 5-四氣苯与碱的摩尔比为 1:2?4 ;所述步骤（2)中2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基)己酸焼基醋与碱金属氨氧化物的 摩尔比为1:5?10。
9. 按照权利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（2)中 酸化过程使用的酸为0. 1?6mol/L稀盐酸。
10. 按照权利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1) 中的反应温度为6(TC至所用有机溶剂沸点之间，步骤（2)中反应温度为8(TC至所用溶剂沸 点之间。
【文档编号】C07C27/02GK104418727SQ201310369471
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】冯启, 夏旭建, 郑昀红, 孔小林 申请人:中化蓝天集团有限公司, 浙江省化工研究院有限公司