一种替卡格雷的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种替卡格雷的制备方法，该方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，使反应的产率得到大幅的提升，极大地降低了生产成本。本发明所提供的如路线所示的替卡格雷的合成方法在已公开的文献中均没有进行过描述。
【专利说明】一种替卡格雷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学领域，具体涉及一种替卡格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor ;曾用代号：ADZ6140, ARC126532,也有翻译为替格瑞洛）， 属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为（lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-: 氟苯基）环丙氨基]-5-(硫丙基）-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟 基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，英文化学名称：（lS，2S，3R，5S)-3-(7-((lR，2S)-2-(3， 4-difluorophenyl)cyclopropylamino)-5-propylthi〇-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyr imidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-l,2_diol ;分子式：C23H28F2N604S ;分子 量：522. 574 ;CAS登记号：274693-27-5是由英国阿斯利康制药公司（AstraZeneca)研制开 发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS)的药物，该药于 2011年7月20日被美国FDA批准上市，商品名为Brilinta。
[0003] 替卡格雷通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓，从而有助于减少再次心 血管事件的危险。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嘌呤2受体 (Purinoc印tor2，P2)亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用 后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可 逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
[0004] 替卡格雷的结构式如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种替卡格雷的制备方法，其包含如下步骤：采用有机合成方法进行。
2. -种替卡格雷的制备方法，其包含如下步骤： 其具体过程为： 步骤一：化合物a溶在有机溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇 等，加入化合物b，b和a的摩尔比为1?5 :1，所述反应温度为-5°C?30°C，反应时间为 1?3小时。过滤所得固体，即为产物c ; 步骤二：化合物c溶在有机溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇 等，加入化合物d，d和c的摩尔比为1?8 :1，所述反应温度为-10°C?30°C，反应时间为 1?5小时。过滤所得固体，即为目标产物e ; 步骤三：化合物e用有机溶剂溶解，有机溶剂包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、乙醇等。加入还原剂，如二氯化锡、氯化锌、氢气等反应 1-5小时，温度控制在10°C _80°C，浓缩除去有机溶剂，在0°C加入KOH、NaOH等碱调节PH值 为7-13,有大量固体物质析出，即为产物g ; 步骤四：温度〇°C _8°C范围内，向化合物g中加入10-30倍量的醋酸水溶液，再加入 10-30倍量的NaN02水溶液，反应时间l-4小时，后加入 250-500ml乙酸乙酯和37%碳酸钾 水溶液250-500ml，混合物分离，有机相用500-1000水洗，浓缩有机相得目标产物h，此步骤 若不控制反应条件，会生成副产物i，将反应环境如温度、时间控制在以上条件中，可以避免 副产物i的生成； 步骤五：温度l〇°C -25°C范围内，化合物h溶于20-30倍量的甲醇中，并向其中加入 10-20倍量的3-5mol/L盐酸水溶液，搅拌时间为5-8小时，再向其中通入NaOH调节PH值为 6. 5-7. 5。蒸出甲醇，加入10-30倍量的乙酸乙酯，分层，有机相用水洗涤蒸出四分之一至二 分之一的乙酸乙酯，重新补充新的乙酸乙酯，重复操作2-5次，合并滤液，蒸出部分乙酸乙 酯，向其中加入异辛烷，40°C -60°C下搅拌0. 5-1小时，冷却至20-30°C，析出大量产物j。
【文档编号】C07D487/04GK104059069SQ201310368672
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】程刚 申请人:程刚