一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种利伐沙班的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物；（2）上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；（3）水相中加入无机碱和式VI化合物，反应后得到式I化合物利伐沙班。本发明方法大大减少工艺操作步骤，后处理简单，反应及其后处理中只用到一种有机溶剂，减少了环境污染，降低了生产成本，宜于规模型工业化生产，有较大的应用价值。
【专利说明】一种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物的制备，具体涉及一种小分子抗凝剂利伐沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)，化学名 5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4_(3-氧代吗 啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，CAS号为366789-02-8， 以下列结构式所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括w下步骤：
(1) 式II化合物（4-(吗晰-3-丽苯基）-氨基甲酸予醋）与式III化合物 (S) -1-氯-3-[ (4-氯亚予基）-氨基]-丙-2-醇，在有机溶剂、叔下醇裡存在下，偶联关 环生成式IV化合物（（S)-5- {[ (4-氯-亚予基)-氨基]-甲基} -3- (4-吗晰-3-丽基-苯 基）-嗯哇焼-2-丽）； (2) 上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物 (4-{4-[巧巧-5-(氨基甲基）-2-氧代-1,3-嗯哇焼-3-基]苯基}吗晰-3-丽）；水解毕， 反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用； (3) 水相中加入无机碱和式VI化合物5-氯喔吩甲醜氯，反应后得到式I化合物利伐沙 班。
2. 根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的碱为 叔下醇裡；叔下醇裡和化合物II的摩尔比为5:1-1:1，化合物II和化合物m的摩尔比为 1:1-1:5,有机溶剂选自二氯甲焼、氯仿、甲苯、甲基叔下基丽；式II化合物和所述有机溶剂 的质量/体积比为1:5-1:20，反应温度为601：-1501：，反应时间为5-20小时。
3. 根据权利要求2所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，步骤（1)叔下醇裡和 化合物II的摩尔比为4:1-2:1，化合物II和化合物III的摩尔比为1:1-1:2,有机溶剂为 二氯甲焼，式II化合物和所用有机溶剂的质量/体积比为1:5-1:10,反应温度为溶剂回流 温度，反应时间为10-20小时。
4. 根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的盐 酸浓度为3. 7%-37%，盐酸与式IV化合物的摩尔比为5 ;1-1 ;1，水解的时间为10分钟-5小 时，水解反应温度为〇°C -5(TC，所述的用于萃取的有机溶剂选自二氯甲焼、氯仿、甲苯或 甲基叔下基丽，萃取次数为1-3次，每次萃取的溶剂量与步骤（1)有机溶剂量的体积比为 1:5-1:1。
5. 根据权利要求4所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的 盐酸与式IV化合物的摩尔比为4 ; 1-2 ;1，水解时间为10分钟-1小时，水解反应温度为 5〇C -30〇C。
6. 根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的无 机碱选自碳酸钟、碳酸轴、碳酸氨钟、碳酸氨轴、氨氧化钟或氨氧化轴，无机碱的用量与式
VI化合物的摩尔比为3:1-1:1，化合物V和化合物VI的摩尔比为1:1-1:5,反应温度为 0°C -50°C，反应时间为1-5小时。
7.根据权利要求6所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的无机 碱选自碳酸钟或碳酸轴；无机碱的用量与式VI化合物的摩尔比为3:1-2:1，化合物V和化 合物VI的摩尔比为1:1-1:2 ;反应温度为0°C -3(TC ;反应时间为2-5小时。
【文档编号】C07D413/14GK104418848SQ201310395570
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】徐苗焕, 黄悦, 张敏 申请人:上海京新生物医药有限公司, 上虞京新药业有限公司