一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)表示的一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物及其制备方法和应用。其中R和R1定义如说明书中所述。其制备方法是以对叔丁基苯酚为原料合成对叔丁基杯[4]芳烃，再经脱除叔丁基得到杯[4]芳烃。对叔丁基杯[4]芳烃、杯[4]芳烃与卤代乙酸酯反应得到25,27-二(乙氧基羰基亚甲基)-26,28-二羟基-（对叔丁基）杯[4]芳烃，再与1-取代苄基-4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑缩合得到本发明化合物。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
【专利说明】—类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物，制备方法及其作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002]艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染引起的。根据 WHO (World HealthOrganization)流行病学统计，全球累计感染HIV者达7000多万人，截至2010年底，现存活HIV感染者和艾滋病人约3400万人，但是，HIV感染人群增长很快，仅2010年新增病例270万，死亡180万例！由于缺乏有效的疫苗来预防HIV的感染，发现有效的、且广大发展中国家能负担得起的抗HIV药物，是艾滋病药物研究领域的当务之急。
[0003]到目前为止，美国FDA (Food and Drug Administration)已批准了 26种化合物作为艾滋病的治疗药物，另外批准了 5种由这些药物组成的复方制剂。目前临床上常用的高效抗病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART),以逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂为主要药物品种，可有效降低血浆病毒载量，延长HIV感染者的无症状期。然而，HIV-1基因的变异导致了耐药病毒株的出现。另外，抗病毒药物的一些毒副作用也限制了 HAART的应用。由于逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂药物的广泛使用使HIV对其产生耐药性，长期大剂量使用还会产生严重的毒副作用，越来越多的患者无法持续地接受这些抗HIV药物的治疗。因此寻找新的作用靶点创制高疗效、高生物利用度和高安全性的药物是抗HIV药物研究的迫切要求。HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组过程中必不可少的一种酶，由于人体内没有相同功能的酶类似物存在，作用于整合酶的药物将不会损坏正常的细胞， 从而降低了药物毒性。因此，HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病药物的一个理想靶标。
[0004]众多文献报道了二酮酸类及其衍生物在细胞水平表现出对整合酶具有较强的抑制活性，如化合物S-1360、L870，810、MK_0518以及GS-9137等。这些二酮酸类及其衍生物结构中基本上都含有α，Y-二酮药效团结构片段，实验表明该类整合酶抑制剂主要是在“链转移”过程中α，Y - 二酮结构片段与IN - DNA在二价金属离子的催化下形成螯合物，从而阻断了宿主DNA与病毒DNA的整合过程。美国FDA批准Isentress (二酮酸类衍生物ΜΚ-0518)作为整合酶抑制剂于2007年上市。
[0005]近年来，杯芳烃衍生物以及以杯芳烃平台设计的化合物所具有的抗菌活性、抗癌活性以及抗病毒活性等愈来愈引起研究者的兴趣。早在1994年Hwang等(TOPatent9403164, 1994)报道了杯[4]芳烃衍生物同时对HIV和疱疹病毒表现出较好的抑制作用。Coveney等(U.S.2005，113,454, 2005)报道以间苯二酚、间苯三酚构建的杯芳烃化合物对HIV融合过程和整合酶具有较高的抑制活性。最近，Maxime等(Bioorg.Med.Chem.，2010，18:36 - 45)和 Lun 等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20:2137 - 2139)分别报道了杯芳烃衍生物对HIV病毒表现出很好的抑制活性，同时对测试细胞基本上没有毒性或毒性很低。
[0006]I, 2，3-三唑化合物是近年来发展起来的一类化合物，由于其独特的结构和化学性质，在有机化学、药物化学和材料化学等诸多领域具有广阔的应用情景。特别是在药物化学方面，如抗菌、抗过敏、抗HIV、抗肿瘤等方面有诸多的应用。因此，依据二酮酸类化合物抑制整合酶活性的螯合作用机理，以杯[4]芳烃作为先导化合物设计平台，在杯[4]芳烃下缘构建α，Y-二酮药效团结构片段同时引入1，2，3-三唑环，设计合成了一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物作为HIV-1整合酶抑制剂，目前国内外尚未见文献报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物，制备方法及其作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。
[0008]本发明提供了式(I)表示的一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物，
[0009]
【权利要求】
1.由下述通式(I)表示的一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示-H或t-Bu-。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1表示:
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于R2表示-H、-F、-Cl、-CH3，可以在邻位、间位或对位。
5.根据权利要求1所述的一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (a)氮气保护下，以式(II)表示的对叔丁基苯酚与甲醛在氢氧化钠溶液中反应，升温至115~120°C分水反应1~2小时，随后继续在二苯醚溶液中加热回流反应3-4小时，得到式(III)表示的对叔丁基杯[4]芳烃，对叔丁基苯酚、甲醛和氢氧化钠物质的量之比为22:23 ~28:1 ;
6.根据权利要求5的方法，其特征在于步骤(c)中式(III)化合物或式(IV)化合物、卤化物和碱物质的量之比为1:2~4:2~3。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于步骤(d)中式(V)化合物与式(VI)化合物的物质的量之比为1:2~3:4~6。
8.权利要求1所述的一类三唑烯醇-酮双取代杯4芳烃类化合物在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
【文档编号】C07D249/04GK103467393SQ201310459530
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】罗再刚, 徐雪梅, 赵禹, 马超, 周云锁, 张晓梅 申请人:安徽理工大学