4-氨基安替比林生产工艺及其装置制造方法
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，涉及一种4-氨基安替比林生产工艺及其装置，步骤如下：将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯经高温甲基化、水解生成水解液；将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯经高温甲基化反应、水解和碱处理生产得安替比林油；将水解液、安替比林油配制成安替比林硫酸季铵盐水溶液；安替比林硫酸季铵盐水溶液经亚硝化、还原、中和生成4-氨基安替比林，温度冷却20℃备用。本发明液碱、硫酸的使用量大为减少；硫酸钠、高浓废水排放量减少明显，环境友好，工艺简单，操作方便，产品收率高。
【专利说明】4-氨基安替比林生产工艺及其装置
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，特别涉及一种4-氨基安替比林生产工艺及其装置。
【背景技术】
[0002]安乃近、氨基比林系重要的解热镇痛药物，仅安乃近的市场规模在2万吨左右，我国是世界上主要的生产国和出口国，加之氨基比林市场容量也在2500吨左右，因此4-氨基安替比林的使用量巨大，因此开发操作简单、环境友好、原子利用率高的工艺迫在眉睫。
[0003]传统的工艺以1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮为起始物料与硫酸二甲酯高温甲基化、水解、碱处理生产安替比林油；安替比林油与浓硫酸、水以适当的比例配成安替比林硫酸季铵盐，安替比林硫酸季铵盐经亚硝化、还原、水解和中和生成4-氨基安替比林；用该工艺生产时每生产出I公斤4-氨基安替比林需消耗液碱0.5800公斤，配制安替比林硫酸季铵盐消耗硫酸0.2900公斤，生成硫酸钠1.2672公斤，因安乃近、氨基比林系列解热镇痛药物市场规模巨大，每年向大自然排放的硫酸钠、高COD废水量巨大。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种4-氨基安替比林生产工艺及其装置，是解热镇痛药安乃近、氨基比林极其重要的中间体，本发明液碱、硫酸的使用量大为减少；硫酸钠、高浓废水排放量减少明显，环境友好，工艺简单，操作方便，产品收率高。
[0005]本发明4-氨基安替比林生产工艺，步骤如下: [0006](I)将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯经高温甲基化、水解生成水解液；
[0007](2)将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯经高温甲基化反应、水解和碱处理生产得安替比林油；
[0008](3)将水解液、安替比林油配制成安替比林硫酸季铵盐水溶液；加水使得安替比林硫酸季铵盐溶液中含有安替比林含量33.0-37.0%(g/g);硫酸含量9.0~12.0%(g/g);用配制的安替比林硫酸季铵盐水溶液经亚硝化、还原、中和生成4-氨基安替比林，温度冷却20°C备用。
[0009]加水的目的保证“安替比林硫酸季铵盐溶液中含有安替比林含量33.0-37.0%(g/g);硫酸含量 9.0 ~ 12.0%(g/g)。
[0010]所述的步骤(1)得到的水解液与步骤(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮为1:1.0~1.15。
[0011]步骤(1)和步骤(2)中，1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯的摩尔比为1:
1.20 ~1.25。
[0012]配制安替比林硫酸季铵盐时水解液温度为50_100°C。
[0013]还原剂为亚硫酸氢铵和亚硫酸铵混合剂。
[0014]亚硫酸氢铵和亚硫酸铵的质量比为1.9-2.0:1。
[0015]本发明的4-氨基安替比林生产工艺步骤如下:[0016](I)将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮、硫酸二甲酯混合，升温到内温达到160~180°C后，温度保持在160~180°C甲基化反应5-7小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌下，加入180-220L饮用水，继续升温至105~110°C水解反应2_3小时，水解反应结束降温至50-100°C得到水解液；
[0017](2)将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮、硫酸二甲酯混合，升温到内温达到160~180°C后，温度保持在160~180°C甲基化反应5-7小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌下，加入200L饮用水，继续升温至105~110°C水解反应2-3小时，水解反应结束后，降温至70-90°C后，滴加NaOH水溶液，其中，NaOH与1-苯基-3-甲基-5吡唑酮的摩尔比为
2.6 — 2.8:1，升温度到100-110°C开始计时反应2-3小时，反应结束后，趁热吸取反应液上层油得到安替比林油；
[0018](3)将水解液、安替比林油混合，通过水调节控制安替比林油含量，得到安替比林硫酸季铵盐；
[0019](4)亚硝化、还原:将还原剂加入还原反应罐中，还原剂与硫酸安替比林季铵盐的重量比为1.60~1.70:1，硫酸安替比林季铵盐及亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠的用量以反应终点为准，用淀粉碘化钾试液(内加少许FeS04)检查终点为微蓝色，搅拌冰盐水降温下进行亚硝化反应，反应控制在20-25°C，PH控制在1.3-1.7，然后亚硝基安替比林在80_85°C进行还原反应2.5-3.5小时，测还原度不低于4.5ml ；
[0020](5)水解、中和:还原反应结束后降温至75_95°C，将与硫酸安替比林季铵盐:硫酸=1:1.9~2.0摩尔比的硫酸缓缓加入罐内，加硫酸温度控制在80-90°C，升温至100-120°C，水解2-2.5小时；水解完后降温至70-80°C，通液氨中和至PH7.1-7.3，静止12-18分钟后得到上层4-氨基安替比林。
[0021]本发明每生产出I公斤4-氨基安替比林需消耗液碱0.29公斤，配制安替比林硫酸季铵盐硫酸消耗量为0，硫酸钠产生量减少0.4224公斤，因直接使用水解液，少排放高COD硫酸钠废水2.45公斤。
[0022]本发明4-氨基安替比林生产装置，包括第一吡唑酮料仓，第一吡唑酮料仓与第一硫酸二甲酯计量罐分别通过管路与第一甲基化罐连接，第一甲基化罐与第一水解罐连接，第一水解罐与碱处理罐连接，碱处理罐与安替比林油储罐连接；第二吡唑酮料仓与第二硫酸二甲酯计量罐分别通过管路与第二甲基化罐连接，第二甲基化罐与第二水解罐连接，第二水解罐、安替比林油储罐、第三水计量灌分别通过管路与安替比林硫酸季铵盐配置罐连接，安替比林硫酸季铵盐配置罐和亚硝酸钠计量灌分别通过管路与亚硝化反应罐连接，亚硝化反应罐与还原反应罐连接，还原反应罐与水解中和罐连接；第一水解罐通过管路与液碱计量灌连接。
[0023]水解中和罐分别通过管路与硫酸铵母液罐和4-安替比林油储罐连接。
[0024]第一水计量灌通过管路与第一水解罐连接。
[0025]第二水计量灌通过管路与第二水解罐连接。
[0026]碱处理罐通过管路与硫酸钠母液罐连接。
[0027]各个管路上均设置阀门。
[0028]每根管路有两道阀门，分别为罐底阀和物料进料阀。
[0029]使用方法:[0030]将吡唑酮投入到第一吡唑酮料仓；硫酸二甲酯打入第一硫酸二甲酯计量罐，第一吡唑酮料仓的吡唑酮进入第一甲基化罐，关闭第一甲基化罐吡唑酮加料口 ；打开第一硫酸二甲酯计量罐罐底阀，第一甲基化罐进料阀，将硫酸二甲酯加入第一甲基化罐，加毕，关闭第一硫酸二甲酯罐底阀、第一甲基化罐进料阀，升温反应，反应完毕，打开第一甲基化罐罐底阀，第一水解罐进料阀，将第一甲基化液放入第一水解罐，放毕，关闭第一甲基化罐罐底阀；打开第一水计量罐罐底阀，将配量的水加入到第一水解罐，加毕，关闭第一水计量罐罐底阀及第一水解罐加料阀，进行水解反应，水解毕，打开第一水解罐罐底阀，碱处理罐进料阀，将水解物料放入碱处理罐，打开碱液计量灌阀门，放入碱处理罐反应，反应毕，打开安替比林油储罐进料阀，将下层溶液放入硫酸钠母液罐收集，将碱处理罐的上层安替比林油放入安替比林油储罐，备用；
[0031]将吡唑酮投入到第二吡唑酮料仓；硫酸二甲酯打入第二硫酸二甲酯计量罐，第二吡唑酮料仓的吡唑酮进入第二甲基化罐，关闭第二甲基化罐吡唑酮加料口 ；打开第二硫酸二甲酯计量罐罐底阀，第二甲基化罐进料阀，将硫酸二甲酯加入第二甲基化罐，加毕，关闭第二硫酸二甲酯罐底阀、第二甲基化罐进料阀，升温反应，反应完毕，打开第二甲基化罐罐底阀，第二水解罐进料阀，将第二甲基化液放入第二水解罐，放毕，关闭第二甲基化罐罐底阀；打开第二水计量罐罐底阀，将配量的水加入到第二水解罐，加毕，关闭第二水计量罐罐底阀及第二水解罐加料阀，进行水解反应，水解毕，备用；
[0032]打开第二水解罐罐底阀，水解液压入安替比林硫酸季铵盐配制罐，打开安替比林油储罐罐底阀将安替比林油放入安替比林硫酸季铵盐配制罐,加毕,关闭安替比林油储罐罐底阀，打开第三水计量罐罐底阀，将水加入安替比林硫酸季铵盐配制罐，调节安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量和硫酸含量，安替比林硫酸季铵盐与亚硝酸钠放入还原反应罐反应，反应毕；打开还原反应罐罐底阀，通过管道转移至水解、中和罐，进行水解、中和反应。静置，将4-氨基安替比林油通过不锈钢真空管吸入4-氨基安替比林油储罐。母液转入硫酸铵母液罐。
[0033]本发明的有益效 果如下:
[0034]本发明工艺简单，消耗液碱少，配制安替比林硫酸季铵盐时无需硫酸，硫酸钠产生量减少，排放高COD硫酸钠废水少，液碱、硫酸的使用量大为减少；硫酸钠、高浓废水排放量减少明显，符合环境友好，绿色化学特征属性，产品收率高。因安乃近、氨基比林在我国属于大吨位产品，使用该发明工艺后经济效益和社会效益明显。
【专利附图】
【附图说明】
[0035]图1本发明生产装置图；
[0036]图中，图中，1、第一硫酸二甲酯计量罐，2、第一吡唑酮料仓，3、第一甲基化罐，4、液碱计量灌，5、第一水解罐，6、碱处理罐，7、硫酸钠母液罐，8、安替比林油储罐，9、亚硝酸钠计量灌，10、亚硝化反应罐，11、硫酸铵母液罐，12、水解、中和罐，13,4-安替比林油储罐，14、还原反应罐，15、安替比林硫酸季铵盐配置罐，16、水计量灌，17、第二水解罐，18、第二甲基化罐，19、第二水计量灌，20、第二硫酸二甲酯计量罐，21、第二吡唑酮料仓，22、第一水计量灌。
【具体实施方式】[0037]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0038]实施例1
[0039]如图1，本实施例4-氨基安替比林生产装置，包括第一吡唑酮料仓2，第一吡唑酮料仓2与第一硫酸二甲酯计量罐I分别通过管路与第一甲基化罐3连接，第一甲基化罐3与第一水解罐5连接，第一水解罐5与碱处理罐6连接，碱处理罐6与安替比林油储罐8连接；第二吡唑酮料仓21与第二硫酸二甲酯计量罐20分别通过管路与第二甲基化罐18连接，第二甲基化罐18与第二水解罐17连接，第二水解罐17、安替比林油储罐8、水计量灌16分别通过管路与安替比林硫酸季铵盐配置罐15连接，安替比林硫酸季铵盐配置罐15和亚硝酸钠计量灌9分别通过管路与亚硝化反应罐10连接，亚硝化反应罐10与还原反应罐14连接，还原反应罐14与水解中和罐12连接；第一水解罐5通过管路与液碱计量灌4连接。
[0040]水解中和罐12分别通过管路与硫酸铵母液罐11和4-安替比林油储罐13连接。
[0041]第一水计量灌22通过管路与第一水解罐5连接。
[0042]第二水计量灌19通过管路与第二水解罐17连接。
[0043]碱处理罐6通过管路与硫酸钠母液罐7连接。
[0044]使用方法:
[0045]将吡唑酮投入到第一吡唑酮料仓2 ;硫酸二甲酯投入第一硫酸二甲酯计量罐1，打开第一甲基化罐3吡唑酮加料口，将吡唑酮进入第一甲基化罐3，关闭第一甲基化罐3吡唑酮加料口 ；打开第一硫酸二甲酯计量罐I罐底阀，第一甲基化罐3硫酸二甲酯进料阀，将硫酸二甲酯加入第一甲基化罐3， 加毕，关闭第一硫酸二甲酯罐I底阀、第一甲基化罐3进料阀，升温反应完毕，打开第一甲基化罐3罐底阀，第一水解罐5进料阀，将甲基化液放入第一水解罐5，放毕，关闭第一甲基化罐3罐底阀；打开第一水计量罐22罐底阀，将水加入到第一水解罐5，加毕，关闭第一水计量罐5罐底阀及第一水解罐5加料阀，进行水解反应，水解毕，打开第一水解罐5罐底阀，碱处理罐6底阀，将水解物料和液碱放入碱处理罐6，反应毕，将下层溶液放入硫酸钠母液罐7收集，打开安替比林油储罐8进料阀，将碱处理罐6的上层安替比林油放入安替比林油储罐8，备用；
[0046]将吡唑酮投入到第二吡唑酮料仓21 ;硫酸二甲酯打入第二硫酸二甲酯计量罐20，第二吡唑酮料仓21的吡唑酮进入第二甲基化罐18，关闭第二甲基化罐18吡唑酮加料口 ；打开第二硫酸二甲酯计量罐20罐底阀，第二甲基化罐18进料阀，将硫酸二甲酯加入第二甲基化罐18，加毕，关闭第二硫酸二甲酯罐20底阀、第二甲基化罐18进料阀，升温反应，反应完毕，打开第二甲基化罐18罐底阀，第二水解罐17进料阀，将第二甲基化液放入第二水解罐17，放毕，关闭第二甲基化罐18罐底阀；打开第二水计量罐19罐底阀，将水加入到第二水解罐17，加毕，关闭第二水计量罐19罐底阀及第二水解罐17加料阀，进行水解反应，水解毕，备用；
[0047]打开第二水解罐17罐底阀，水解液压入安替比林硫酸季铵盐配制罐15，打开安替比林油储罐8罐底阀将安替比林油放入安替比林硫酸季铵盐配制罐15，加毕，关闭安替比林油储罐8罐底阀，打开第三水计量罐16罐底阀，将水加入安替比林硫酸季铵盐配制罐15，调节安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量和硫酸含量，安替比林硫酸季铵盐与亚硝酸钠放入还原反应罐14反应，反应毕；打开还原反应罐14罐底阀，通过管道转移至水解、中和罐12，进行水解、中和反应，静置，将4-氨基安替比林油通过真空管吸入4-氨基安替比林油储te 13，母液转入硫酸按母液11。
[0048]4-氨基安替比林生产工艺如下:
[0049](I)将180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯进行甲基化反应，升温到内温达到160°C时开始计时，温度保持在160±2°C反应6小时，然后降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入180L饮用水，继续升温，在107±2°C水解反应2.5小时，水解反应结束后降温至50°C得到水解液；
[0050](2)将180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯进行甲基化反应，升温到内温达到160°C时开始计时，温度保持在170±2°C反应6小时，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在107±2°C水解反应2.5小时，水解反应结束后降温至80°C，滴加IlOkg NaOH溶液水溶液，升温到102°C开始计时反应2小时，反应结束后，趁热取反应液的上层油得到安替比林油；
[0051](3)将步骤(1)得到的水解液与步骤(2)得到的安替比林油和水一起混合反应得到安替比林硫酸季铵盐；安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量33.0%(g/g)，硫酸含量12.0%(g/g)，温度冷却20°C备用；其中，步骤(1)得到的水解液与步骤(2)所投的起始物料
1-苯基-3-甲基-5吡唑酮为I:1.0 ；
[0052](4)亚硝化、还原:将备好的亚硫酸氢铵和亚硫酸铵的质量比为1.9:1的混合剂加入还原反应罐14中，硫酸安替比林季铵盐及亚硝酸钠水溶液在搅拌冰盐水降温下进行亚硝化反应，反应控制在20°C，用淀粉碘化钾试液(内加少许FeSO4)检查终点为微蓝色，PH控制在1.5，亚硝基安替比林经管道不断流入还原反应罐14，在80°C进行还原反应3小时，测还原度不低于4.5ml ；
[0053](5)水解、中和:还原反应结束后降温至80°C左右，将与硫酸安替比林季铵盐摩尔比为1.95的硫酸缓缓加入反应液中，加硫酸温度控制在90°C，加硫酸完毕，升温至120°C，水解2小时，水解毕降温至70°C，通液氨中和至PH7.1，静止15分钟后吸取上层4-氨基安替比林(AA)油。
[0054]4-氨基安替比林收率92.23%，含量78.5%(g/g)。
[0055]实施例2
[0056]本实施例的装置结构和使用方法与实施例1相同，
[0057]4-氨基安替比林生产工艺如下:
[0058](I)将180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.25倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到170°C时开始计时，温度保持在170°C反应7小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在105±2°C水解反应3小时，水解反应结束降温至100°C得到水解液；
[0059](2)将189kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.25倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到160°C时开始计时，温度保持在160~180°C反应6小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在107±2°C水解反应3小时，水解反应结束后，降温至80°C后，滴加纯量IIOkgNaOH溶液水溶液，升温度到110°C开始计时反应2小时，反应结束后，趁热取反应液的上层油得到安替比林油；
[0060](3)将步骤(1)得到的水解液与步骤(2)得到的安替比林油和水混合得到安替比林硫酸季铵盐，安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量34.43%(g/g)，硫酸含量10.79%(g/g)，温度冷却20°C备用，其中，步骤(1)得到的水解液与步骤(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮为1:1.5 ;
[0061](4)亚硝化、还原:将备好的亚硫酸氢铵和亚硫酸铵的质量比为2.0:1的混合剂加入还原反应罐14中，硫酸安替比林季铵盐及亚硝酸钠水溶液进入亚硝化反应器，在搅拌冰盐水降温下进行亚硝化反应，反应控制在25°C，用淀粉碘化钾试液(内加少许FeSO4)检查终点为微蓝色，PH控制在1.3，亚硝基安替比林经管道不断流入还原反应罐14，在85°C进行还原反应3小时，测还原度不低于4.5ml ；
[0062](5)水解、中和:还原反应结束后降温至80°C左右，将与硫酸安替比林季铵盐摩尔比为1.90的硫酸缓缓加入反应液中，加硫酸温度控制在90°C，加硫酸完毕，升温至110°C，水解2小时，水解毕降温至70-80°C，通液氨中和至PH7.2，静止18分钟后吸取上层4-氨基安替比林(AA)油。
[0063]4-氨基安替比林收率92.87%，含量78.35%(g/g)。
[0064]实施例3
[0065]本实施例的装置结构和使用方法与实施例1相同，
[0066]4-氨基安替比林生产工艺如下:
[0067](I)将180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到180°C时开始计时，温度保持在180°C反应5小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入220L饮用水，继续升温，在110±2°C水解反应2小时，水解反应结束降温至70°C得到水 解液；
[0068](2)将198kg(180Xl.1倍)1-苯基_3_甲基_5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到160°C时开始计时，温度保持在180°C反应7小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在105±2°C水解反应2小时，水解反应结束后，降温至80°C后，滴加纯量IlOkgNaOH溶液水溶液，升温度到102°C开始计时反应2小时,反应结束后,趁热取反应液的上层油得到安替比林油；
[0069](3)将步骤(1)得到的水解液与步骤(2)得到的安替比林油和水反应得到安替比林硫酸季铵盐，安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量36.23%(g/g)，硫酸含量11.27%(g/g)，温度冷却20°C备用，其中，步骤(1)得到的水解液与步骤(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮为1:1.2 ;
[0070](4)亚硝化、还原:将备好的亚硫酸氢铵和亚硫酸铵的质量比为1.9:1的混合剂加入还原反应罐14中，硫酸安替比林季铵盐及亚硝酸钠水溶液进入亚硝化反应器，在搅拌冰盐水降温下进行亚硝化反应，反应控制在22°C，用淀粉碘化钾试液(内加少许FeSO4)检查终点为微蓝色，PH控制在1.7，亚硝基安替比林经管道不断流入还原反应罐14，在83°C进行还原反应2.5小时,测还原度不低于4.5ml ；
[0071](5)水解、中和:还原反应结束后降温至90°C左右，将与硫酸安替比林季铵盐摩尔比为2.0的硫酸缓缓加入反应液中，加硫酸温度控制在85°C，加硫酸完毕，升温至100°C，水解2.5小时，水解毕降温至75°C，通液氨中和至PH7.3，静止16分钟后吸取上层4-氨基安替比林(AA)油。
[0072]4-氨基安替比林收率93.27%，含量78.65%(g/g)。
[0073]实施例4[0074]本实施例的装置结构和使用方法与实施例1相同，
[0075]4-氨基安替比林生产工艺如下:
[0076](I)将180kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到165°C时开始计时，温度保持在165°C反应6小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在110°C水解反应2.5小时，水解反应结束降温至90°C得到水解液；
[0077](2)将207kg(180Xl.15倍)1-苯基_3_甲基_5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到160°C时开始计时，温度保持在160°C反应6小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在110°C水解反应2小时，水解反应结束后，降温至80°C后，滴加纯量IIOkgNaOH溶液水溶液，升温度到102°C开始计时反应2小时，反应结束后，趁热取反应液的上层油得到安替比林油；
[0078](3)将步骤(1)得到的水解液与步骤(2)得到的安替比林油和水反应得到安替比林硫酸季铵盐，安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量37.0%(g/g)，硫酸含量9.0%(g/g)，温度冷却20°C备用，其中，步骤(1)得到的水解液与步骤(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮为1:1.5 ;
[0079](4)亚硝化、还原:将备好的亚硫酸氢铵和亚硫酸铵的质量比为2:1的混合剂加入还原反应罐14中，硫酸安替比林季铵盐及亚硝酸钠水溶液进入亚硝化反应器，在搅拌冰盐水降温下进行亚硝化反应，反应控制在21 °C，用淀粉碘化钾试液(内加少许FeSO4)检查终点为微蓝色，PH控制在1.5，亚硝基安替比林经管道不断流入还原反应罐14，在81°C进行还原反应3.5小时，测还原度不低于4.5ml ；
[0080](5)水解、中和: 还原反应结束后降温至75°C左右，将与硫酸安替比林季铵盐摩尔比为1.98的硫酸缓缓加入反应液中，加硫酸温度控制在83°C，加硫酸完毕，升温至105°C，水解2小时，水解毕降温至76°C，通液氨中和至PH7.3，静止12分钟后吸取上层4-氨基安替比林(AA)油。
[0081]4-氨基安替比林收率92.33%，含量78.87%(g/g)。
[0082]对比例I
[0083]将360kg 1-苯基-3-甲基-5吡唑酮；加入摩尔比1.2倍的硫酸二甲酯，升温到内温达到160°C时开始计时，温度保持在160~180°C反应6小时，甲基化反应结束后，降温至100°C后，搅拌情况下，缓缓加入200L饮用水，继续升温，在105~110°C水解反应2小时，水解反应结束后，降温至80°C后，滴加纯量IlOkgNaOH溶液水溶液，升温度到102°C开始计时反应2小时，反应结束后，趁热取反应液的上层油得到安替比林油；
[0084]安替比林硫酸季铵盐配制:安替比林油与配量硫酸和水一起打入安替比林硫酸季铵盐配制罐，安替比林硫酸季铵盐中安替比林含量34.56%(g/g)，硫酸含量10.78%(g/g),温度冷却20°C备用；
[0085]亚硝化、还原:将备好的还原剂加入还原反应罐中，硫酸安替比林季铵盐及亚硝酸钠水溶液分别由高位槽按一定格数经转子流量计进入亚硝化反应器，于搅拌冰盐水降温下进行亚硝化反应，流量调节适当，反应控制在20-25°C，用淀粉碘化钾试液(内加少许FeS04)检查终点应为微蓝色，PH控制在1.5左右，亚硝基安替比林经管道不断流入还原反应罐，在80-85°C进行还原反应3小时，测还原度不应低于4.5ml ；[0086]水解、中和:还原反应结束后降温至80°C左右，将与硫酸安替比林季铵盐1.95摩尔比的硫酸缓缓加入罐内，加酸温度控制在80-90°C，加酸完毕，升温至100-120°C，水解
2-2.5小时，水解毕降温至70-80°C，通液氨中和至PH7.1-7.3，静止15分钟后吸取上层4-氨基安替比林(AA)油入吸油罐 ，4-氨基安替比林收率91.34%，含量78.16%(g/g)。
【权利要求】
1.一种4-氨基安替比林生产工艺，其特征在于，步骤如下: (1)将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯经高温甲基化、水解生成水解液； (2)将1-苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯经高温甲基化反应、水解和碱处理生产得安替比林油； (3)将水解液、安替比林油配制成安替比林硫酸季铵盐水溶液；加水使得安替比林硫酸季铵盐溶液中含有安替比林含量33.0-37.0%(g/g);硫酸含量9.0~12.0%(g/g);用配制的安替比林硫酸季铵盐水溶液经亚硝化、还原、中和生成4-氨基安替比林，温度冷却得产品。
2.根据权利要求1所述的4-氨基安替比林生产工艺，其特征在于，步骤(1)得到的水解液与步骤(2)所投的起始物料1-苯基-3-甲基-5吡唑酮为1:1.0~1.15。
3.根据权利要求1所述的4-氨基安替比林生产工艺，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，苯基-3-甲基-5吡唑酮和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1.20~1.25。
4.根据权利要求1所述的4-氨基安替比林生产工艺，其特征在于，配制安替比林硫酸季铵盐时水解液温度为50-100°C。
5.根据权利要求1所述的4-氨基安替比林生产工艺，其特征在于，还原剂为亚硫酸氢铵和亚硫酸铵混合剂。
6.根据权利要求1所述的4-氨基安替比林生产工艺，其特征在于，亚硫酸氢铵和亚硫酸铵的质量比为1.9-2.0:1。
7.—种权利要求1所述的4-氨基安替比林生产装置，包括第一吡唑酮料仓(2)，其特征在于，第一吡唑酮料仓(2)与第一硫酸二甲酯计量罐(I)分别通过管路与第一甲基化罐(3)连接，第一甲基化罐(3)与第一水解罐(5)连接，第一水解罐(5)与碱处理罐(6)连接，碱处理罐(6)与安替比林油储罐(8)连接；第二吡唑酮料仓(21)与第二硫酸二甲酯计量罐(20)分别通过管路与第二甲基化罐(18)连接，第二甲基化罐(18)与第二水解罐(17)连接，第二水解罐(17)、安替比林油储罐(8)、第三水计量罐(16)分别通过管路与安替比林硫酸季铵盐配置罐(15 )连接，安替比林硫酸季铵盐配置罐(15 )和亚硝酸钠计量罐(9 )分别通过管路与亚硝化反应罐(10)连接，亚硝化反应罐(10)与还原反应罐(14)连接，还原反应罐(14)与水解、中和罐(12)连接；第一水解罐(5)通过管路与液碱计量罐(4)连接。
8.根据权利要求7所述的4-氨基安替比林生产装置，其特征在于，水解、中和罐(12)分别通过管路与硫酸铵母液罐(11)和4-安替比林油储罐(13)连接。
9.根据权利要求7所述的4-氨基安替比林生产装置，其特征在于，第一水计量罐(22)通过管路与第一水解罐(5)连接。
10.根据权利要求7所述的4-氨基安替比林生产装置，其特征在于，第二水计量罐(19)通过管路与第二水解罐(17)连接；碱处理罐(6)通过管路与硫酸钠母液罐(7)连接。
【文档编号】C07D231/46GK103613544SQ201310660063
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月9日 优先权日:2013年12月9日
【发明者】何雪涛, 王凯广, 张玲, 蒋姝慧 申请人:山东新华制药股份有限公司