(r,r)-非诺特罗和(r,r)-或(r,s)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了(R,R)-非诺特罗和(R,R)-或(R,S)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中的应用。本发明公开涉及发现了高度有效地结合与β2-肾上腺素能受体的(R,R)-和(R,S)-非诺特罗。提供了这些类似物的示例性化学结构。还提供了包含本公开的(R,R)-非诺特罗和非诺特罗类似物的药物组合物，和使用这种化合物和组合物用于治疗心脏病症例如充血性心力衰竭和肺病症例如哮喘或慢性阻塞性肺病的方法。
【专利说明】(R, R)-非诺特罗和(R, R)-或(R, S)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中的应用
[0001]本申请为国际申请PCT/US2007/075731于2009年3月27日进入中国国家阶段、申请号为200780036155.9、发明名称为“(R，R)-非诺特罗和(R，R)-或(R，S)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中的应用”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本公开涉及药物组合物领域，并且特别涉及(R，R)_非诺特罗和(R，R)_或(R，S)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中的应用。
【背景技术】
[0003]非诺特罗，5_[1_羟基_2 [ [2_ (4_羟基苯基)-1-甲基乙基]-氛基]乙基]-1,2-苯二醇，是β 2-肾上腺素能受体激动剂，其传统地用于治疗肺病症例如哮喘。该药物具有两个手性(不对称)碳，其各自可独立地以R或S构型布置，从而该药物以不同的已知的立体异构体形式(R, R)、(R, S)、(S，R)或(S，S)存在。非诺特罗的市售形式为(R, R)-和(S，S)-化合物的外消旋混合物。
[0004]非诺特罗已知作为激动剂与β 2-肾上腺素能受体结合并激活β 2-肾上腺素能受体。这一活性导致其在治疗哮喘中具有临床应用，因为这一激动剂的活性使收缩气道舒张。非诺特罗的另外的治疗学应用仍有待进行彻底探索。包括非诺特罗在内的这类药物的药理学研究已经表明对映体中仅一种负责产生支气管舒张作用。例如，研究已显示外消旋的(±)_非诺特罗的主要的支气管舒张活性在于非诺特罗的(R，R)-异构体。另外，非活性的对映体可能与副作用有关在最近变得明显。例如，非对映体(S，S)-非诺特罗已显示导致不良副作用或与β 2-肾上腺素能受体激动剂治疗有关的耐受性的发展
[0005]因此提供在治疗诸如哮喘、慢性阻塞性肺病或充血性心力衰竭的病症中是有效的但是具有减少的副作用例如超敏性和耐药性(耐受性)的非诺特罗组合物是有利的。
【发明内容】
[0006]本公开涉及的是发现了在结合β 2-肾上腺素能受体方面是高度有效的非诺特罗类似物。这些类似物的示例性的化学结构在本公开的通篇中被提供。例如，这种化合物由以下通式表示:
[0007]
【权利要求】
1.由下式表示的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R4选自甲基，乙基，正丙基和异丙基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R6是甲基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1-R3是氢。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中化合物是(R，R)-化合物。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中化合物是(R，S)-化合物。
7.药物组合物,其包含权利要求1-6任一项的化合物和至少一种可药用载体。
8.治疗有效量的权利要求1-6任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗受试者的心血管病症如充血性心力衰竭或肺病症如哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。
9.治疗有效量的大体上光学纯的(R，R)-非诺特罗在制备患有心血管病症的受试者的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中心血管病症是充血性心力衰竭。
【文档编号】C07C215/60GK103739503SQ201310705914
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2007年8月10日 优先权日:2006年8月10日
【发明者】艾尔万·W·外纳尔, 肖瑞平, 朱卫忠, 凯立德·察基尔, 发里德·M·贝基, 达拉尔·R·阿贝尔纳西 申请人:美国政府健康及人类服务部