制备和纯化2,3-o-异亚丙基苏糖醇的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备和纯化2,3-O-异亚丙基苏糖醇的方法。该方法，包括如下步骤：将2,3-O-异亚丙基酒石酸二乙酯、溶剂和还原剂在0-5℃混匀后在0-70℃保温进行还原反应16-36小时后保温加入淬灭剂进行淬灭反应，得到所述2,3-O-异丙氧基苏糖醇。纯化包括：将2,3-O-异丙氧基苏糖醇粗品进行减压蒸馏后，收集140-170℃的馏分，将所述馏分用乙醇分散均匀，再加入干冰混匀，析出白色固体，即为纯化后的2,3-O-异丙氧基苏糖醇。该方法，工艺简单，生产成本低，产物产率高，具有重要的应用价值。
【专利说明】制备和纯化2, 3-0-异亚丙基苏糖醇的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备和纯化2，3-0-异亚丙基苏糖醇的方法。
【背景技术】
[0002]2，3-0-异亚丙基苏糖醇是一种应用广泛的含手性的医药中间体，它的制备通常是由酒石酸二甲酯与2，2- 二甲氧基丙烷反应制备出2，3-0-异亚丙基酒石酸二甲酯，再经氢化锂铝或硼氢化钠等还原制备得到。目前文献报道选择最多的是用氢化锂铝或红铝试剂还原，该方法优点是还原反应副产物少，收率较高，缺点是还原剂比较昂贵，成本较高。另有文献报道，用硼氢化钠在甲醇体系，可还原得到较高收率的产物。但该类反应后处理比较繁琐，需要用水解离并淬灭反应，并将生成的碱与剩余的硼氢化钠用酸中和后，才能回收溶剂及浓缩得到产品的粗品，而该化合物的本身性质:易溶于水，所以很难在水中用有机溶剂把产物提取出来。而且由于该化合物稳定性比较差。所以在酸性、碱性、有水的情况下，加热都会对其结构产生破坏。
[0003]目如检索了国内外报道基本可以肯定尚未有闻品质的2，3-0-异亚丙基苏糖醇大工业化生产，其主要难点在于无论使用何种方法还原，其后处理都需引入一定量的水，就需要从水中将产物提取出来，需用更多的有机溶剂，故溶剂消耗大，收率低，生产工艺繁琐。另外，文献报道大多数纯化均选用了柱层析，而柱层析的效率和成本在工业上局限性很大，不易放大规模生产。仅有极 个别的报道使用高效真空泵蒸馏，对真空度的要求0.5mmHg，在工业上要达到这一要求有着一定难度。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种制备和纯化2，3-0-异亚丙基苏糖醇的方法。
[0005]本发明提供的制备2，3-0-异丙氧基苏糖醇的方法，包括如下步骤:将2，3-0-异亚丙基酒石酸二乙酯、溶剂和还原剂在0-5°C混匀后在0-70°C保温进行还原反应16-36小时后保温加入淬灭剂进行淬灭反应，得到所述2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
[0006]上述方法中，所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；或，
[0007]所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、红铝和钯碳中的至少一种；或，
[0008]所述淬灭剂选自冰醋酸、稀盐酸、稀硫酸和氯化铵水溶液中的至少一种。淬灭剂的加入能使体系产生的水降到最低。
[0009]所述2，3-0-异亚丙基酒石酸二乙酯、溶剂、还原剂和淬灭剂的质量比为65-80:180-220:19.4-23.7:33_40，优选 70:200:21.5:36。
[0010]所述还原剂是分批加入的，次数为3-7，优选5，每次的加入量均为总加入量的七分之一至三分之一，优选五分之一，每次的间隔时间均为3-8分钟,优选5分钟。
[0011]所述还原反应步骤中，温度具体为60°C ;时间具体为16、24、36、16-24或24-36小时；
[0012]所述方法还包括如下回收溶剂的步骤:在所述淬灭反应后，分别收集反应体系析出的固体和剩余的液体，向所述剩余的液体中加入乙醇后进行减压蒸馏至体系温度为IOO0C，完成所述回收溶剂的步骤。
[0013]所述乙醇的加入量为所述剩余的液体质量的30-40%，具体为35%。乙醇的加入能使回收溶剂时可以生产共沸，使体系中的水可以尽快在蒸馏初期就被醇带尽，使产物被破坏的降到最低。
[0014]本发明提供的纯化2，3-0-异丙氧基苏糖醇的方法，包括如下步骤:将前述各方法在所述淬灭反应后反应体系中析出的固体进行减压蒸馏，收集140-170°C的馏分，将所述馏分用乙醇分散均匀，再加入干冰混匀，析出固体，即为纯化后的2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
[0015]上述方法中，所述乙醇的用量为所述反应体系中析出的固体质量的80-120%，优选100% ；
[0016]所述干冰的用量为所用乙醇质量的10-50%，优选30-33% ；
[0017]所述减压蒸懼步骤中，真空度为lOmmHg。[0018]本发明提供的制备2，3-0-异亚丙基苏糖醇的方法，工艺简单，生产成本低，产物产率高；且纯化步骤中干冰的使用可以使溶液体系迅速变冷，并且小颗粒的干冰起到了晶种的作用有利于结晶的形成，而干冰在溶液中最终完全气化不引入其他物质，具有重要的应用价值。
【具体实施方式】
[0019]下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
[0020]下述实施例中，产物2，3-0-异亚丙基苏糖醇的纯度的测定方法均为GC法，具体检测条件如下:色谱柱:HP-530mX0.32mm, δ =0.25um ;柱温:130°C,2.5min ；10°C /min ；240°C, IOmin ；240°C,26min ;进样温度:240°C ;检测温度:260°C ;流速(抱):1.0ml/min ;补充气(N2):30ml/min ；H2:40ml/min ;空气:400ml/min ;分流比:Y100。
[0021]实施例1
[0022]向500L反应釜中抽入70kg2，3-0_异亚丙基酒石酸二乙酯，200kg甲醇，开启搅拌，用冰盐水降温至0°c，分批加入硼氢化钠21.5Kg (分五次，每次加入4Kg，每次间隔5分钟)，控制温度0°C，加完60°C保温进行还原反应16个小时后，控温60°C，滴加36kg冰醋酸淬灭反应,滴完后体系有大量白色固体析出，离心,分别收集反应体系析出的固体和剩余的液体，将剩余的液体抽入500L回收釜加入100kg乙醇(也即剩余的液体质量的35%)，水冲泵减压回收溶剂至液温100°C，几乎不出馏分为止。得到50Kg2，3-0-异丙氧基苏糖醇粗品，送样检测，装入塑料桶中待减压蒸馏。
[0023]减压蒸馏:
[0024]将所得2，3-0-异丙氧基苏糖醇粗品，机械泵减压蒸馏(真空度为IOmmHg),收集140-170°C的馏分，得到45kg2，3-0-异丙氧基苏糖醇，送样检测GC，纯度:>90%。
[0025]重结晶
[0026]将2，3-0-异丙氧基苏糖醇45kg蒸懼后产品加入45kg乙醇,搅拌溶清,控制搅拌速度15-60转，撒入干冰15kg，搅拌20分钟，大量白色固体析出，快速离心，得到38kg产物2，3-0-异丙氧基苏糖醇，送样检测GC，纯度:≥99%。[0027]该产物的结构确认数据如下所示:
[0028]1H NMR (300MHz, D20) δ 3.69-3.51 (m, 6H).13C NMR(75MHz, D20)
[0029]δ 72.9，63.9.[ α ]22=-7.5 (c=0.5，MeOH)。
[0030]由上可知，该产物结构正确，为2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
[0031]实施例2
[0032]向500L反应釜中抽入70kg2，3_0_异亚丙基酒石酸二乙酯，200kg甲醇，开启搅拌，用冰盐水降温至0°c，分批加入硼氢化钠21.5Kg(分五次，每次加入4Kg，每次间隔5分钟)，控制温度0°C。加完60°C保温进行还原反应36个小时后，控温60°C，滴加36kg冰醋酸淬灭反应，滴完后体系有大量白色固体析出，离心，分别收集反应体系析出的固体和剩余的液体，将剩余的液体抽入500L回收釜加入IOOkg乙醇(也即剩余的液体质量的35%)，水冲泵减压回收溶剂至液温100°C，几乎不出馏分为止，得到55Kg2，3-0-异丙氧基苏糖醇粗品，送样检测，装入塑料桶中待减压蒸馏。
[0033]减压蒸馏:
[0034]将所得2，3-0-异丙氧基苏糖醇粗品，机械泵减压蒸馏(真空度为IOmmHg),收集140-170°C的馏分，得到49kg2，3-0-异丙氧基苏糖醇，送样检测GC，纯度:>90%。
[0035]重结晶 [0036]将2，3-0-异丙氧基苏糖醇49kg蒸馏后产品加入49kg乙醇，搅拌溶清，控制搅拌速度15-60转，撒入干冰15kg，搅拌20分钟，大量白色固体析出，快速离心，得到42kg产物2，3-0-异丙氧基苏糖醇，送样检测GC，纯度:≤99%。
[0037]该产物的结构确认数据如下所示:
[0038]1H NMR (300MHz, D20) δ 3.69-3.51 (m, 6H).13C NMR(75MHz, D20)
[0039]δ 72.9，63.9.[ α ]22=-7.5 (c=0.5，MeOH)。
[0040]由上可知，该产物结构正确，为2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
[0041]实施例3
[0042]向500L反应釜中抽入70kg2，3_0_异亚丙基酒石酸二乙酯，200kg甲醇，开启搅拌，用冰盐水降温至0°c，分批加入硼氢化钠21.5Kg(分五次，每次加入4Kg，每次间隔5分钟)，控制温度0°C。加完60°C保温进行还原反应24个小时后，控温60°C，滴加36kg冰醋酸淬灭反应，滴完后体系有大量白色固体析出，离心，分别收集反应体系析出的固体和剩余的液体，将剩余的液体抽入500L回收釜加入IOOkg乙醇(也即剩余的液体质量的35%)，水冲泵减压回收溶剂至液温100°C，几乎不出馏分为止。得到52Kg2，3-0-异丙氧基苏糖醇粗品，送样检测，装入塑料桶中待减压蒸馏。
[0043]减压蒸馏:
[0044]将所得2，3-0-异丙氧基苏糖醇粗品，机械泵减压蒸馏(真空度为IOmmHg),收集140-170°C的馏分，得到47kg2，3-0-异丙氧基苏糖醇，送样检测GC，纯度:>90%。
[0045]重结晶
[0046]将2，3-0-异丙氧基苏糖醇47kg蒸馏后产品加入47kg乙醇，搅拌溶清，控制搅拌速度15-60转，撒入干冰15kg，搅拌20分钟，大量白色固体析出，快速离心，得到40kg产物2，3-0-异丙氧基苏糖醇，送样检测GC，纯度:≤99%。
[0047]该产物的结构确认数据如下所示:[0048]1H NMR (300MHz, D20) δ 3.69-3.51 (m, 6H).13C NMR(75MHz, D20)
[0049]δ 72.9，63.9.[ α ]22=-7.5 (c=0.5，MeOH)。
[0050]由上可 知，该产物结构正确，为2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
【权利要求】
1.一种制备2，3-0-异丙氧基苏糖醇的方法，包括如下步骤:将2，3-0-异亚丙基酒石酸二乙酯、溶剂和还原剂在0-5°C混匀后在0-70°C保温进行还原反应16-36小时后保温加入淬灭剂进行淬灭反应，得到所述2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；或， 所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、红铝和钯碳中的至少一种；或， 所述淬灭剂选自冰醋酸、稀盐酸、稀硫酸和氯化铵水溶液中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述2，3-0-异亚丙基酒石酸二乙酯、溶剂、还原剂和淬灭剂的质量比为65-80 =180-220:19.4-23.7:33_40，具体为70:200:21.5:36o
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于:所述还原剂是分批加入的，次数为3-7，具体为5，每次的加入量均为总加入量的七分之一至三分之一，具体为五分之一，每次的间隔时间均为3-8分钟，具体为5分钟； 所述还原反应步骤中，温度为60°C ;时间为16、24、36、16-24或24-36小时。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于:所述方法还包括如下回收溶剂的步骤:在所述淬灭反应后，分别收集反应体系析出的固体和剩余的液体，向所述剩余的液体中加入乙醇后进行减压蒸馏至体系温度为100°C，完成所述回收溶剂的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于:所述乙醇的加入量为所述剩余的液体质量的30-40%，具体为35%。
7.—种纯化2，3-0-异丙氧基苏糖醇的方法，包括如下步骤:对权利要求1-6任一所述方法中在所述淬灭反应后反应体系中析出的固体进行减压蒸馏，收集140-170°C的馏分，将所述馏分用乙醇分散均匀，再加入干冰混匀，析出固体，即为纯化后的2，3-0-异丙氧基苏糖醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:所述乙醇的用量为所述反应体系中析出的固体质量的80-120%，具体为100% ； 所述干冰的用量为所用乙醇质量的10-50%，具体为30-33% ； 所述减压蒸懼步骤中，真空度为lOmmHg。
【文档编号】C07D317/20GK103896903SQ201310705598
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】吴细兵, 刘斌, 孙洪亮 申请人:北京奥得赛化学股份有限公司