一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法：以7-TACA为起始原料，二氯甲烷为溶剂，先与N,O-BSA发生硅烷基化保护，再与D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐和氯甲酸乙酯的反应产物发生酰化反应，所得反应液在1,2-丙二醇/水混合溶剂中，用氨水调pH结晶即得丙二醇头孢曲嗪，产品质量符合EP7.0版药典标准；该工艺具有操作简单，产率高，成本低，产品质量好，便于工业化大生产等特点。
【专利说明】—种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法。
【背景技术】
[0002]丙二醇头孢曲嗪(CefatrizinePropylene Glycolate, la)为第一代口服头孢菌素，化学名称为7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-(1，2，3-三唑-4-基硫)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸丙二醇溶剂化物，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市,并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。原料药形式为头孢曲嗪的丙二醇溶剂化物，活性成分为头孢曲嗪(Cefatrizine)，该产品为半合成的广谱口服头孢菌素，对G(+)、G(_)菌具有广谱抗菌活性，对β_内酰胺酶具有很高的稳定性。头孢曲嗪抗菌作用比头孢氨苄强4~8倍，抗菌谱和抗菌活性与头孢克洛相似，通过抑制细菌细胞壁的合成显示很强的抗菌作用，对金黄葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌等有杀菌作用。头孢曲嗪适用于上述菌的敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。由于头孢曲嗪原料成本低于头孢克洛，临床疗效与头孢克洛类似，目前头孢克洛各种制剂在中国的医院用药金额已经超过8亿元人民币，因此头孢曲嗪可作为头孢克洛的替代品种，市场潜力巨大。因此头孢曲嗪的研究成功势必能给广大患者带来福音，同时给企业带来利益。
[0003]已报道的头孢曲嗪合成方法主要有以下三种:
[0004]美国专利US3970651 ((CRYSTALLINE CEPHALOSPORIN DERIVATIVE》公开的方法:以7-氨基-3-[(1Η-1，2，3-三唑-4-硫代)甲基]_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(简称7-TACA，2)为起始原料，二氯甲烷作溶剂，以HMDS作为硅烷基化保护试剂得到化合物3，再与羟基`苯甘氨酰氯盐酸盐(4)发生酰化反应后，加入甲醇终止反应。经过滤、浓缩除二氯甲烷，剩余的甲醇溶液经活性炭脱色、过滤，滤液经浓缩至一定体积后加入水，用氨水调PH4.8~5.0结晶，得头孢曲嗪甲醇化物(5);再加入75%(V/V)丙二醇-水溶液，用浓盐酸调至PHl~1.2，再用三乙胺调至pHl.7~1.8，加入活性炭脱色、过滤；滤液用三乙胺调至PH4.5结晶，过滤、洗涤、干燥得丙二醇头孢曲嗪，合成路线如式(I)所示:
[0005]
【权利要求】
1.一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法，其特征在于:其包括如下步骤: 步骤Ol:化合物3的制备:向500mL三颈瓶中依次加入7-TACA、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺，降温至5~15°C，加入N，O-双(三甲硅基)乙酰胺，然后于25~35°C搅拌1.5^2.5小时，得化合物3的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷、N, N- 二甲基乙酰胺、N，O-双(三甲硅基)乙酰胺与7-TACA的重量比为5~8:0.5~0.7:0.8~1.2:1; 步骤02:化合物9的制备:向1000mL三颈瓶中依次加入D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N, N- 二甲基乙酰胺，降温至-15'20°C，加入氯甲酸乙酯，于_5'10°C搅拌I小时，然后冷却至-5(T-60°C得化合物9的二氯甲烷溶液，所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、氯甲酸乙酯与步骤01中的7-TACA的重量比为1.(Tl.5:.2.5~4.0:1.5~2.5:0.4~0.6:1; 步骤03:酰化反应:于10^20分钟向预冷至-5(T-60°C的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于-15'20°C搅拌反应1.5^2.5小时； 步骤04:萃取分层:向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水①，用浓盐酸调pH0.6~0.8，于(TlO°C搅拌20~30分钟，静置20~30分钟，分出水层；所述水与步骤01中的.7-TACA的重量比为4~6:1 ; 步骤05:结晶:向步骤04得到的水层中加入1，2_丙二醇，控温2(T30°C搅拌10分钟，用氨水调PH4.8~5.0，于2(T30°C搅拌，析出大量晶体后降温至1(T20°C搅拌4飞小时，所述I, 2-丙二醇与步骤01中的7-TACA的重量比为4~6:1 ; 步骤06:过滤、洗涤:结晶液过滤，依次水②、丙酮洗涤，所述水②、丙酮与步骤01中的.7-TACA 的重量比为 1.0~2.0:2.0~4.0:1 ； 步骤07:干燥:将洗涤后的晶体在35~45°C下真空干燥干燥至水分< 1.5%得丙二醇头孢曲嗪干粉。
【文档编号】C07D501/36GK103772414SQ201310752857
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】张发香, 李虎 申请人:福建省福抗药业股份有限公司