专利名称：一种制备氨噻肟酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备氨噻肟酸的方法，即(2)-2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑)-4 -乙酸的制备工艺。
背景技术：
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，20世纪80年代中期发现氨噻肟酸类化合物 合成的头孢菌素具有令人瞩目的抗菌活性，毒副作用小。据此氨噻膀酸类化合物作为 抗生素侧链倍受青睐。例如头孢噻肟、头孢他美(酯)、头孢三嗪、头孢地嗪等。头孢类 抗生素的巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展。氨噻肟酸主要用于生产 AE-活性酯，进而生产头孢菌素类半合成抗生素,部分产品出口，是非常具有发展前景 的高附加值的医药中间体之一。但国内现有的生产工艺存在反应步骤多、周期长、三 废多和收率低等缺点。本发明所揭示的氨噻肟酸生产工艺大量采用了相转移催化技术 大大縮短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的 工业价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可以縮短工艺步骤，简化操作，缩短反应 周期，降低生产成本的氨噻肟酸的制备方法。
本发明制备氨噻肟酸的方法，其特征在于包括如下步骤
(1) 乙酰乙酸乙酯与肟化剂在介质中进行肟化反应，反应温度0 5t:，反应时间
1 6小时，其中肟化剂为亚硝酸钠加硫酸，质量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸钠硫 酸:水=1: 0.5 1: 0.5 1.0: 1 3，月亏化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的1.0-2.0倍;
(2) 乙酰乙酸乙酯肟化产物在溶剂中，在相转移催化剂作用下，与甲基化试剂硫 酸二甲酯进行甲基化反应，得到2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，反应体系PH-7 9， 反应温度10 4(TC，反应时间1 3小时，所述相转移催化剂可以是四甲基氯化铵、四 丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，相转移催化剂的用
量为乙酰乙酸乙酯质量的0.5% 10%，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯质量的 0.9~2.0倍；
(3) 将溴素或溴素与氯气的混合物通入到溶解在适宜溶剂体系中的2 -甲氧基亚 胺乙酰乙酸乙酯，得到卤化产物，反应温度0 5(TC,反应时间1 5小时；
(4) 在0 4(TC，卤化产物与硫脲在溶剂和相转移催化剂作用下反应1 8小时，
选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠调体系PH值到5 7，得环合产物氨噻肟 酸甲酯，硫脲和醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯质量的0.5 0.8倍和1 1.5倍，所述 相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇， 用量为乙酰乙酸乙酯质量用量的0.5% 5%，所述溶剂为体积比为1: 1 2的甲醇、 乙醇、乙腈或丙酮的水溶液,用量为乙酰乙酸乙酯质量的2.5 7倍；
(5) 将氨噻肟酸甲酯在碱性条件下，并在相转移催化剂催化下进行水解，再经活
性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，质量比为氨噻肟酸甲酯: 碱水=1: 0.4 1: 2 6，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、
苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为水量的1 20%0。
(6) 将氨噻肟酸粗品溶解在适宜的溶剂中，加热回流1 6小时，降温抽滤即得氨
噻肟酸精制产品，质量比氨噻肟酸粗品溶剂=1: 2 8，所述适宜溶剂选用丙酮、 乙睛、甲醇、乙醇或是它们的混合物。
步骤(1)所述的介质为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积
配比为l: 0.5 1，介质总量为乙酰乙酸乙酯质量的2 5倍。
步骤(2)所述的溶剂为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积 配比为l: 0.5 1.5，溶剂总量为乙酰乙酸乙酯质量的2 5倍。
步骤(3)可以全部采用溴素反应，卤化产物为4-溴-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，
溴素用量一般为乙酰乙酸乙酯质量的0.8 1.5倍。可以用氯气替代全部或部分溴素反
应，氯气用量为乙酰乙酸乙酯质量的0 0.6倍。全部采用氯气时，卤化产物为4-氯-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯；采用氯气与溴素混合物反应时，卤化产物为4-溴-2-甲氧基 亚胺乙酰乙酸乙酯与4-氯-2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯的混合物。
步骤(3)所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛或其混合物。
本发明的优点采用了相转移催化技术大大縮短了工艺步骤，简化了操作，縮短 了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。总收率可以达到88%以上，大 大高于目前已有工艺的报道值。
具体实施例方式
下面是本发明的非限定实施的具体实例-
实施例1:
第一步在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0 5。C条件 下，滴加由48L98W硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时， 用200 L二氯甲烷萃取三次。
第二步将第一步所得二氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钠 和2. 04kg四丁基溴化铵的水溶液600L(含四丁基溴化铵1. 0 kg)，滴加151. 2kg硫酸 二甲酯，控制反应温度在10 2(TC, 2h滴加完毕，滴完后再反应3h。反应完毕后，静 置分层，有机层用无水硫酸钠干燥。
第三步将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0 1(TC， 3h内通入 89.46kg氯气，氯气通完后继续反应lh，反应完毕后用水洗涤反应液，分液，再用二 氯甲烷萃取水层，合并有机相，用2M碳酸钠溶液调PH至7，减压蒸除溶剂二氯甲烷。
第四步，在反应釜中加入体积比为1:1的甲醇水溶液500L，加入硫脲80 kg、醋 酸钠180 kg和相转移催化剂四丁基溴化铵1.0 kg，待完全溶清后，于5 1(TC滴加第 三步产品，3 3.5h加完，滴加完后再保温反应2h，过滤得四步产品。
第五步将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调PH至9，并在四丁基溴化铵(0.8 kg)催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，
收率在95%。
第六步将氨噻肟酸粗品溶解在甲醇中，加热回流4小时，降温过滤即得氨噻肟酸
精制产品，纯度99.43%，收率91.5%，熔点在161 163°C。 实施例2:
第一步在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0 5。C条件
下，滴加由48L98X硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时， 用200 L二氯甲烷萃取三次。
第二步将第一步所得二氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钾 和3kg苄基三甲基氯化铵的水溶液600L，滴加151.2kg硫酸二甲酯，控制反应温度在 10 2(TC， 2h滴加完毕，滴完后再反应2h。反应完毕后，静置分层，有机层用无水硫 酸镁干燥。
第三歩将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0 1(TC， 3h内滴加 40 kg溴素，同时通入60.46kg氯气，氯气通完后继续反应2h，反应完毕后用水洗潘 反应液，分液，再用二氯甲烷那萃取水层，合并有机相，用2%碳酸氢钠溶液调PH至 7，减压蒸除溶剂二氯甲烷。
第四步，在反应釜中加入体积比为1:2的甲醇水溶液600L，加入硫脲80 kg、醋 酸钠180 kg和相转移催化剂苄基三甲基溴化铵1.0 kg,待完全溶清后，于10 16'C滴 加三步产品，2 2.5h加完，滴加完后再保温反应2h，过滤得四步产品。
第五步将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调PH至9，并在苄基三甲基溴化 铵(l.O kg)催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟
酸粗品，收率在93%。
第六步将氨噻肟酸粗品溶解在乙醇中，加热回流5小时，降温过滤即得氨噻肟酸
精制产品，纯度99.38%，收率89.6%，熔点在161 163°C。 实施例3:
第一步在400L水中，加入156kg乙酰乙酸乙酯，90kg亚硝酸钠，0 5T:条件 下，滴加由48L98X硫酸和200L水所配制的溶液，2h加完，加完后继续反应2小时， 用200 L三氯甲垸萃取三次。
第二步将第一步所得三氯甲烷萃取液打入反应釜，再加入溶解有159kg碳酸钠 和5kg聚乙二醇的水溶液700L，滴加151. 2kg硫酸二甲酯，控制反应温度在10 20 。C， 2h滴加完毕，滴完后再反应4h。反应完毕后，静置分层，三氯甲烷萃取，有机层 用无水硫酸镁千燥。 第三步将第二步反应所得有机层打入反应釜，控制反应温度0 1(TC， 2h内滴加
60kg溴素，然后在3h内通入55.5kg氯气，氯气通完后继续反应lh，反应完毕后用水 洗漆反应液，分液，再用三氯甲烷那萃取水层，合并有机相，用2%碳酸氢钠溶液调 ra至7，减压蒸除溶剂三氯甲烷。
第四步，在反应釜中加入体积比为1:1的甲醇水溶液600L，加入硫脲、醋酸钠和 适量相转移催化剂聚乙二醇3.0 kg，待完全溶清后，于10 2(TC滴加三步产品，3 3. 5h 加完，滴加完后再保温反应lh，过滤得四步产品。
第五步将第四步反应所得产品，用碳酸氢钠溶调PH至9，并在3.0kg聚乙二醇 催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品， 收率在97%。
第六步将氨噻肟酸粗品溶解在甲醇乙醇=1: l中，加热回流5小时，降温过滤
即得氨噻肟酸精制产品，纯度99.98%，收率94%，熔点在161 163。C。
权利要求
1、一种制备氨噻肟酸的方法，其特征在于包括如下步骤(1)乙酰乙酸乙酯与肟化剂在介质中进行肟化反应，反应温度0～5℃，反应时间1～6小时，其中肟化剂为亚硝酸钠加硫酸，质量比为乙酰乙酸乙酯∶亚硝酸钠∶硫酸∶水＝1∶0.5～1∶0.5～1.0∶1～3，肟化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的1.0～2.0倍；(2)乙酰乙酸乙酯肟化产物在溶剂中，在相转移催化剂作用下，与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，反应体系PH＝7～9，反应温度10～40℃，反应时间1～3小时，所述相转移催化剂可以是四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.5％～10％，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.9～2.0倍；(3)将溴素或溴素与氯气的混合物通入到溶解在适宜溶剂体系中的2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，得到卤化产物，反应温度0～50℃，反应时间1～5小时；(4)在0～40℃，卤化产物与硫脲在溶剂和相转移催化剂作用下反应1～8小时，选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠调体系pH值到5～7，得环合产物氨噻肟酸甲酯，硫脲和醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯质量的0.5～0.8倍和1～1.5倍，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为乙酰乙酸乙酯质量用量的0.5％～5％，所述溶剂为体积比为1∶1～2的甲醇、乙醇、乙腈或丙酮的水溶液，用量为乙酰乙酸乙酯质量的2.5～7倍；(5)将氨噻肟酸甲酯在碱性条件下，并在相转移催化剂催化下进行水解，再经活性炭脱色，然后用稀盐酸酸化结晶，即得到氨噻肟酸粗品，质量比为氨噻肟酸甲酯∶碱∶水＝1∶0.4～1∶2～6，所述相转移催化剂选用四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇，用量为水量的1～20‰。(6)将氨噻肟酸粗品溶解在适宜的溶剂中，加热回流1～6小时，降温抽滤即得氨噻肟酸精制产品，质量比氨噻肟酸粗品∶溶剂＝1∶2～8，所述适宜溶剂选用丙酮、乙睛、甲醇、乙醇或是它们的混合物。
2、 根据权利要求l所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(1)所述的介质 为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为l: 0.5 1，介质总量为乙酰乙酸乙酯质量的2 5倍。
3、 根据权利要求l所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(2)所述的溶剂 为水或水与乙腈、甲醇的混合溶剂，水与乙腈或甲醇的体积配比为l: 0.5 1.5，溶剂 总量为乙酰乙酸乙酯质量的2 5倍。
4、 根据权利要求1所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(3)采用溴素反应时，溴素用量为乙酰乙酸乙酯质量的0.8 1.5倍。
5、 根据权利要求4所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(3)采用氯气 或部分氯气替代溴素反应时，氯气用量为乙酰乙酸乙酯质量的0 0. 6倍。
6、 根据权利要求1所述的制备氨噻肟酸的方法，其特征在于步骤(3)所述的溶 剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛或其混合物。
全文摘要
一种制备氨噻肟酸的方法，依次包括肟化反应、肟化产物的甲基化反应、甲基化反应产物的卤化反应、卤化产物的环合反应、环合产物的水解反应得到氨噻肟酸粗品，然后进行精制。本发明在生产步骤中大量采用了相转移催化技术，大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有极高的工业价值。总收率可以达到88％以上。
文档编号C07D277/20GK101096362SQ200610045099
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月26日 优先权日2006年6月26日
发明者刘承平, 司志星, 周文峰, 滨 孙, 王世喜, 郑庚修 申请人:山东金城医药化工有限公司