一种重酒石酸间羟胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具体说是提供一种利用手性催化的办法合成重酒石酸间羟胺的方法。本发明以金鸡纳生物碱、水合醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系催化间羟基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反应，得到占优势的所需立体构型的加成产物后，再用氢气在Pd-C存在下还原硝基到胺得到间羟胺，间羟胺再与L(+)-酒石酸成盐得到终产品重酒石酸间羟胺。该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得，手性催化剂容易购买或自己制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率好，而且反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。
【专利说明】一种重酒石酸间羟胺的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，特别涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法。
【背景技术】
[0002]重酒石酸间轻胺(metaraminol bitartrate,中文别名:阿拉明，英文别名:Metaraminal bitartrate, CAS 号:33402-03_8，分子式 C9H13NO2.C4H6O6,分子量 317.29)为间羟胺的重酒石酸盐。
[0003]目前，间羟胺常见的合成方法有如下几种:
[0004]1.以间羟基苯丙酮为原料经羟基保护，亚硝化，雷尼镍氢化还原胺化后再脱保护得到目标产物，反应式见式1:
[0005]
【权利要求】
1.一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于按以下步骤进行: 1)加成反应:将硝基乙烷与间羟基苯甲醛，以醋酸铜一水合物、胺和金鸡纳生物碱为催化剂，于-20°Cm -25°c的无水乙醇中反应35 - 45小时，得到前反应液；该反应有一定的立体选择性，能选择性的形成含有(R，R)，(R，S)，(S，S)，(S，R)四种构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇；其中，硝基乙烷的用量为间羟基苯甲醛的3 - 20倍摩尔量； 2)加成反应后处理及纯化:用盐酸调节前反应液的pH至2w 4,于45 w 60°C减压,旋转蒸发除去溶剂和过量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶剂萃取3 - 4次，合并萃取相，浓缩至干；用结晶溶剂结晶纯化后，得到结晶产物； 3)催化氢化:将步骤2)得到的结晶产物用无水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量为结晶产物的重量的5 - 10% ;用氢气置换反应容器中空气后，通入常压下的氢气，于室温下搅拌反应35-45小时，过滤除去Pd-C，60°C下减压，蒸发除去乙醇，得到氢化还原产物；其中，(R，S)构型的1-胺基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为85 - 95%; 4)成盐:将氢化还原产物用无水乙醇溶解完全后,加入I倍摩尔质量的L(+)_酒石酸的饱和乙醇溶液，于4…10°C放置析出结晶产物，用无水乙醇重结晶I次后，得到重酒石酸间羟胺成品。
2.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤I)中，(R, S)构型及(S，R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少50%。
3.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，(R, S)构型及(S，R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少60%。
4.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤I)中，所用催化剂中的金鸡纳生物碱为辛可宁或奎尼丁。
5.根据权利要求 1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤I)中，所用催化剂中的胺选自咪唑，优选2，4，5-三甲基咪唑。
6.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤I)中，所述催化剂的总用量为原料中的间羟基苯甲醛的质量的9 - 25%。
7.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯乙烷。
8.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，所述结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，催化氢化的压力范围是I…2 atm，氢化反应的时间是40h。
10.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤4)中，L(+)_酒石酸用无水乙醇或水配成饱和溶液，成盐时的用量范围是步骤3)中还原产物的I ^ 3倍摩尔质量。
【文档编号】C07C213/00GK103739504SQ201310753383
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】蒲含林, 朱义波, 相东方 申请人:广州普星药业有限公司