氢化吡啶衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种式I所示的氢化吡啶衍生物及其制备方法，其中R1为H或F,R2为H或F,且R1与R2不同时为F。本发明对工艺参数进行优化，制得的氢化吡啶衍生物纯度>99%，且其制备条件温和、起始原料易得。
【专利说明】氢化吡啶衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种氢化吡啶衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]普拉格雷(prasugrel)是由日本第一制药三共株式会社和美国礼来公司共同研发的新一代抗血栓药物，商品名为Effient。该药物于2009年2月获欧盟委员会批准，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准，并于2009年4月8日在英国和德国上市。2009年8月获美国FDA批准并在美国上市，用于治疗血栓栓塞以及冠状动脉疾病。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5- ( α -环丙羰基-2-氟苄基)-4, 5, 6, 7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，如式V所示。
[0003]
【权利要求】
1.一种氢化吡啶衍生物的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物具有式I的结构式，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤: a、化合物1通过格氏反应制备化合物2
2.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于所述的步骤a的格氏反应中是在有机溶剂中反应，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；格氏反应中加入镁，所述的镁为镁条、镁粉或镁屑； 所述的化合物1、镁、环丙基腈的摩尔比为1:1:1~1:1.5:1.5 ;化合物I与有机溶剂的质量-体积比为1:5~1:15。
3.根据权利要求2所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤a中滴加有机溶剂时反应温度为-10°C~20°C，滴加完有机溶剂后的反应温度为10°C~30°C，有机溶剂滴加完毕后的反应时间为4~10小时。
4.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤b中化合物2与溴代试剂摩尔比为(1:0.8)~(1:1.5);化合物2与溶剂的质量-体积比为(1:3)~(1:8);化合物2与催化剂质量比为(1:0.05)~(1:0.3)。
5.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤b所述的溴代反应的反应温度为40°C~65°C ;反应时间为2~6小时。
6.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤c中加入缚酸剂，所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶；步骤c中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
7.根据权利要求6所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于化合物3与化合物4、缚酸剂的摩尔比为(1:0.8:1.2)~(1:1.5:3); 化合物3与所选溶剂的质量-体积为(1:4)~(1:10); 步骤c所述的缩合反应的反应温度为25~55°C ;反应时间为4~15小时。
8.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤d中乙酰化反应中乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐、乙酰氯；所选用的缚酸剂为氢化钠、氢化钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；所选用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、丙酮、四氢呋喃或乙醚。
9.根据权利要求8所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤d中化合物5、乙酰化试剂、缚酸剂之间的摩尔比为(1:1.5:2)~(1:4:5);化合物与溶剂之间的质量-体积比为(1:4)~(1:12);步骤d的反应温度为-10°C~20°C ;反应时间为2~8小时。
10.一种氢化吡啶衍生物，其特征在于由权利要求1-9任一项所述的制备方法制备而得。
【文档编号】C07D495/04GK103739614SQ201310753700
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】周勇, 施智锋, 李善伟, 孙毅 申请人:成都百裕科技制药有限公司