抑制碳酸酐酶活性的组合物和方法
【专利摘要】本发明提供式I的化合物或其可药用盐，以及其多晶型物、溶剂合物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式I的化合物的药物组合物以及治疗或预防或调节疾病中碳酸酐酶活性的方法可以被配制以用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外施药、糖浆或注射。这种组合物可以用于治疗青光眼、癫痫发作、特发性颅内压增高(假性脑瘤)、高原病、胱氨酸尿症、周期性麻痹和硬脑膜扩张、充血性心力衰竭、药物引起的水肿、利尿、四肢血管阻塞引起的间歇性跛行和血管性痴呆。
【专利说明】抑制碳酸酐酶活性的组合物和方法
[0001] 优先权
[0002] 本申请要求于2012年5月8日提交的印度临时专利申请No. 1810/CHE/2012的权 益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引 用并入本申请中。
【技术领域】
[0003] 本公开内容总体涉及用于抑制碳酸酐酶活性的化合物和组合物。更具体而言，本 发明涉及用可药用剂量的化合物、立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐、水合物、前药或者 它们的混合物来治疗对象。
【背景技术】
[0004] 碳酸酐酶（CAs;也被称作碳酸脱水酶EC4. 2.I. 1)是由四个进化上不相关的基因 家族编码的在原核生物和真核生物中普遍存在的金属酶。CAs催化CO2转化为碳酸氢根离子 和质子的简单的生理反应。大多数CAs的活性位点含有为催化反应所必须的锌离子（Zn2+)。 CA反应参与许多生理和病理过程，包括呼吸和CO2和碳酸氢根在代谢组织和肺之间的运输； pH和CO2的体内平衡；各种组织和器官中的电解质分泌；生物合成反应（例如糖异生、脂肪 生成和尿酸形成）；骨吸收；钙化；和致瘤性。
[0005] 在这些过程中参与的许多CA同工酶都是重要的治疗靶点，它们具有被抑制以用 于治疗包括水肿、青光眼、肥胖、癌症、癫痫症和骨质疏松症的众多疾病的潜力。已知两类主 要的CA抑制剂（CAIs):金属-络合阴离子和未取代的磺胺类药物以及它们的生物电子等 排物。CAIs包括传统的抑制剂乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、硫噻嗪和二氯苯磺胺。
[0006] 与相对应的具有空间位阻的二硫化物相比，还原态化合物（硫醇）的体积不大，并 显示出优异的CA抑制活性（在低纳摩尔范围内），二硫化物很难进入酶的活性位点的有限 的空间内，并且其生物利用度低，还有不佳的药代动力学，同时具有常见的副作用，如脚趾 麻木、味觉失灵、运动失调、面部及四肢感觉异常和视力模糊。
[0007] 管理急性病变往往依赖于解决疾病潜在的病理和症状。目前，本领域需要新的组 合物来治疗或延迟碳酸酐酶酶活性的发病及其相关并发症的进展。
【发明内容】
[0008] 本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓 解表现为碳酸酐酶酶活性的诸如并发症或疾病的病状的影响的方法。
[0009] 本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种 式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些 组合物可以用于抑制碳酸酐酶活性及其相关并发症。
[0010]
【权利要求】
1. 一种式I的化合物，或其可药用盐、水合物、多晶型物、溶剂合物、前药、对映异构体 或立体异构体：
a独立地为2、3或7 ; 各个b独立地为3、5或6 ; e独立地为1、2或6 ; c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C1至C6的烷基、-NH2或-COCH 3 ; R3独立地表示H、D、甲基、F、Cl、乙基或乙酰基。
2. -种包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，该药物组合物被配制以通过口服施药、延迟释 放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服溶液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，将有效量施用至有需要的患者来治疗潜在的病因。
4. 一种用于治疗由碳酸酐酶活性作为潜在病因的疾病的方法，该方法包括将有效量的 权利要求3的药物组合物施用至有需要的患者。
5. 配制权利要求4的化合物和组合物，其中由碳酸酐酶活性作为潜在病因的疾病选自 青光眼、癫痫发作、特发性颅内压增高（假性脑瘤）、高原病、胱氨酸尿症、周期性麻痹和硬 脑膜扩张、充血性心力衰竭、药物引起的水肿、利尿、四肢血管阻塞引起的间歇性跛行、和血 管性痴呆、骨质疏松症、通过外周血管改善血液流动并因此有助于胳膊和腿（即间歇性跛 行）和脑（因此在血管性痴呆中使用）中的血液循环、静脉疾病、神经性伤害、中风、镰状细 胞疾病、高山上引起的恶心和头疼（高原病）、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病、由乳腺 癌的放射治疗引起的纤维化病变、细胞因子释放综合征、1型糖尿病和2型糖尿病、哮喘、支 气管扩张、肾病、肾保护、血管局部缺血、神经保护、血管舒张、阿尔茨海默氏病、痴呆症、中 风、子宫内膜异位症的治疗。
6. -种乙酰唑胺和R-硫辛酸的分子结合物。
7. -种乙酰唑胺和二十碳五烯酸的分子结合物。
8. -种乙酰唑胺和二十二碳六烯酸的分子结合物。
9. 一种乙酰唑胺和乙酰半胱氨酸的分子结合物。
10. -种乙酰唑胺和双水杨酯的分子结合物。
11. 一种乙酰唑胺和富马酸的分子结合物。
12. -种醋甲唑胺和二十碳五烯酸的分子结合物。
13. -种醋甲唑胺和二十二碳六烯酸的分子结合物。
14. 一种醋甲唑胺和乙酰半胱氨酸的分子结合物。
15. -种醋甲唑胺和双水杨酯的分子结合物。
16. -种醋甲唑胺和富马酸的分子结合物。
17. -种醋甲唑胺和R-硫辛酸的分子结合物。
【文档编号】C07D285/135GK104364241SQ201380030632
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年2月3日 优先权日:2012年5月8日
【发明者】M·坎杜拉 申请人:塞利克斯比奥私人有限公司