5-[5-苯基-4-(吡啶-2-基甲氨基)喹唑啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺的氨基磷酸前药的制作方法
【专利摘要】结构式I的化合物，其中R是H或-PO3H，或其药学上可接受的盐形式。所述化合物可用作钾通道功能的抑制剂且用于治疗和预防心律失常、IKur-相关病症及其它由离子通道功能介导的病症。
【专利说明】5-[5-苯基-4-(吡啶-2-基甲氨基）喹唑啉-2-基）吡 啶-3-磺酰胺的氨基磷酸前药
[0001] 本公开的领域 本公开一般涉及前药且更具体地说涉及氨基磷酸前药、其组合物及在治疗和预防心律 失常、IKur-相关病症及其它由离子通道功能所介导的病症中使用此类化合物的方法。
[0002] 本公开的背景 心房颤动（AF)是最常见类型的心律失常且通常在诊断脉搏时经临床上识别且可用心 电图（ECG)进一步确认。AF引起心源性脑栓塞，其因此被认为是极大地影响重要的预后及 生活质量的心律失常。已知AF的发作随年龄而增加，且反复地AF中风导致慢性AF (?e Journal of American Medical Association, 285:2370-2375 (2001)及 Circulation, 114:119-123(2006))。
[0003] 心脏复极化过程受几个外向电流的调节，其中认为超速延迟整流钾电流 (JKur)起主要作用。该电流不存在于心室中且因此代表选择性地调节心房中动作电 位（AP)的适宜标祀（Wang. Z等，"人心房心肌细胞中的持续的复极化诱导的外向 电流：一种类似于Kvl. 5的克隆通道电流的新的延迟整流K+电流的证据（Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes: evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kvl. 5 cloned channels currents)"，CYrc Tfes.，73:1061-1076(1993); Courtemanche，M等，〃药物治疗和 心房颤动诱导的电重构的离子标祀：来自数学模型的观察（Ionic targets for drug therapy and atrial-fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model)", 42:477-489(1999);及Nattel, S.，〃50年来 关于心房颤动的新观念（New ideas about atrial fibrillation 50 years on) 〃，Tfetore， 415:219-226(2002))。
[0004] 认为超速激活延迟整流K+电流（IKur)代表克隆钾通道特定Kvl. 5的天然对应物 (counterpart)，且尽管其存在于人类心房中，但其表现出在人类心室中缺失。此外，由于其 迅速活化及有限的缓慢失活，认为1^显著地促进人类心房的复极化。因此，I Kur的特异性 阻滞剂（其是一种阻断Kvl. 5的化合物）将通过延缓人类心房的复极化同时不引起心室复 极化的延迟来延长不应性，以克服源自其它化合物的缺点，心室复极化的延迟是在去极化 后的致心律失常性及用目前III类抗心律失常剂治疗期间所观察到的获得性长QT综合征 的基础。用于预防和治疗AF的经改良药物应延长心房不应期及维持正常窦性心率而不影 响心室。
[0005] PCT公布号W0 2011/028741 A1公开可用作钾通道功能的抑制剂的化合物，所述 化合物用于治疗和预防心律失常、IKm-相关病症。此PCT公布的内容以引用方式结合到本 文中。
[0006] IKm抑制剂化合物可显示pH-依赖性溶解度及pH-依赖性生物利用度。为在同时 利用胃酸抑制疗法的患者中减轻生物利用度降低的长期可发展性风险，获得将减轻该性质 的前药将是理想的。
[0007] 前药是给予患者时在体内重新生成各个母体分子的新化学实体。前药策略或方法 可用以明显地增强药物的性质或克服药物的医药或药代动力学性质中的固有缺陷。各种形 式的前药为本领域熟知的且阐述于： a) Wermuth, C.G等，药物化学实践第 31 章，Academic Press (1996); b) Bundgaard, H 编辑，前药设计（ifesig/? ，Elsevier (1985); c) Bundgaard, H.，第 5章，〃前药设计和应用（Design and Application of Prodrugs)〃，Krosgaard-Larsen, P等编辑，药物设计和开发的教科书C4 Tkr從00A 0/ Drug Design and Development),第 113-191 页，Harwood Academic Publishers (1991)； 和 d) Testa, B等，药物和前药代谢中的水解i/?价叹 Metabolism), ffiley-VCH (2003)〇
[0008] 存在无数前药策略为调节用以母体药物重新生成的条件、前药的物理、药理或药 代动力学性质及前药修饰可附接的官能团提供选择。具有期望性质的前药的识别经常很难 且不那么直接。
[0009] 本公开的概述 因此，本发明提供结构式I的化合物
【权利要求】
1. 一种结构式I的化合物或其药学上可接受的盐形式，
其中R是H或-P03H。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是H。
3. 权利要求1的化合物，其具有结构式II，
4. 权利要求1或2的化合物，其中药学上可接受的盐是抗衡离子，且该抗衡离子是Na+、 K+、Ca+2、Mg+2 或（NH3+-CH2-C (CH2OH) 3。
5. 权利要求4的化合物，其中该化合物选自
6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式III
7. -种药用组合物，其包括治疗有效量的权利要求1至6中任一项的至少一种化合物。
8. 权利要求7的组合物，其进一步包含至少一种其它治疗剂。
9. 一种治疗或预防心律失常的方法，其包括给予有需要的患者有效量的权利要求1至 6中任一项的至少一种化合物。
10. -种控制心率的方法，其包括给予有需要的患者有效量的权利要求1至6中任一项 的至少一种化合物。
11. 一种治疗IKm-相关病况的方法，其包括给予有需要的患者有效量的权利要求1至 6中任一项的至少一种化合物。
【文档编号】C07D401/14GK104350048SQ201380030478
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年6月10日 优先权日:2012年6月11日
【发明者】J.S.瓦里尔, N.D.亚达夫 申请人:百时美施贵宝公司