6-o-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多晶型盐及其制备和使用方法
【专利摘要】本公开部分涉及结晶形式的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐。
【专利说明】6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多 晶型盐及其制备和使用方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月7日提交的美国临时序列第61/643, 586号的优先权，其 在此通过引用以其整体并入。
[0003] 背景
[0004] MetAP2编码蛋白质，该蛋白质至少部分通过从某些新转译的蛋白质（诸如甘 油醛-3-磷酸脱氢酶）酶促去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用（Warder等人（2008)1 Proteome Res 7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上一直与多种形式的癌症相关。抑 制MetAP2酶活性的分子已被鉴定并且已被开发用于治疗各种癌症类型（Wang等人（2003) Cancer Res 63:7861)和传染性疾病（诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾）（Zhang等人 (2002) T. Biomed Sci. 9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中，抑制MetAP2活 性部分通过增加脂肪的氧化和部分通过减少食物消耗导致体重减轻（Rupnick等人（2002) Proc Natl Acad Sci USA 99:10730)。
[0005] 6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇是METAP2抑制剂并且可用于治疗如 肥胖症。6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇特征为式I:
[0006]
【权利要求】
1. 一种结晶形式的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐或其水合 物，其特征在于粉末X-射线衍射图在约7. 1度的2 0处具有特征峰。
2. 根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于粉末X-射线衍射图在约4. 7、7. 1和 13. 4度的2 0处具有特征峰。
3. 根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于粉末X-射线衍射图在约4. 7、7. 1、 9. 5、12. 9、13. 4和16. 8度的2 0处具有特征峰。
4. 根据权利要求3所述的结晶形式，其特征在于粉末X-射线衍射图在2. 3、4. 7、7. 1、 9. 5、11. 9、12. 9、13. 4、14. 3、14. 6、15. 6、16. 8 和 20. 3 度的 2 0 处具有特征峰。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其包括图2中示出的所述粉末X-射线 衍射图。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的结晶形式，其中所述粉末X-射线衍射图使用Cu K a辐射获得。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的结晶形式，其具有基本上与图7A中所示出的图一 致的1H NMR光谱。
8. -种结晶形式的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐或其水合 物，其特征在于粉末X-射线衍射图在约2. 2、6. 8、9. 1、16. 1、18. 4、20. 7、23. 1度的一个或多 个位置的2 0处具有峰。
9. 一种用于制备根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括： a) 制备6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐的溶液 b) 加热所述溶液以溶解所述6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐； c) 调节温度使得固体从所述溶液中沉淀出来；以及 d) 分离6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐的所述结晶形式。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述溶液包含乙酸乙酯和庚烷。
11. 根据权利要求9或10所述的方法，其中加热所述溶液包括加热所述溶液到约35°C 至约55°C。
12. 根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中加热所述溶液包括加热所述溶液 至约40°C。
13. 根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中调节温度包括冷却所述溶液到约 5°C或更低、或到约2°C至约10°C。
14. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式及其药学上 可接受的赋形剂。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物是用于皮下注射的悬浮液制 剂。
16. -种原料药，其包含至少可检测量的根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式。
17. -张治疗有需要的患者的肥胖症的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权 利要求1-8中任一项所述的结晶形式。
18. -种治疗有需要的患者的肥胖症的方法，其包括： 皮下施用包含6-0-(4-二甲基氨基乙氧基）肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐的结晶形式的组 合物。
【文档编号】C07D303/22GK104350046SQ201380030290
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年5月7日 优先权日:2012年5月7日
【发明者】T·克劳福德 申请人:扎夫根股份有限公司