组蛋白去乙酰化酶(hdacs)抑制剂的制作方法
【专利摘要】在此揭示治疗疾病和病症的方法，其中，抑制HDAC提供了益处。在本发明的一个实施方式中，所述化合物为(2E)-3-(2-乙基-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基)-N-羟基丙烯酰胺或其盐。在本发明的另一个实施方式中，所述化合物为(2E)-3-(2-乙基-7-氟-3,4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基)-N-羟基丙烯酰胺、(2E)-3-(7-氯-2-乙基-3,4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基)-N-羟基丙烯酰胺或其盐。在另一个方面中，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的前述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物以及药学上可接受的载体或基质。
【专利说明】组蛋白去乙酰化酶（HDACS)抑制剂
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
【背景技术】
[0002] W02008040934、W02008068170、W0/2008/087514、W0/2009/026446、 TO/2009/045440、W0/2011/011186 以及美国专利第 8, 188, 138、8, 058, 273 及 7, 803, 800 号 均揭示具有抗肿瘤活性及抗神经变性活性的组蛋白去乙酰化酶（HDACS)抑制剂。
【发明内容】
[0003] 在一个方面中，本发明涉及一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物：
[0004]
【权利要求】
1. 一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物 或代谢产物： 其中：
R1为氢、（C1-C6)烷基或（C3-C 6)环烷基； R2 为（C6-C18)芳基、（C6-C18)芳基（C 1-C6)烷基、（C3-C18)杂芳基（C1-C 6)烷基、卤化 (C6-C18)芳基（C1-C6)烷基或（C 1-C6)烷氧基（C6-C18)芳基（C1-C 6)烷基； R3为氢或N-羟基氨基氧代（C2-C6)烯基； R4为氢、卤素、N-羟基氨基氧代（C2-C6)烯基或N-羟基氨基羰基（C 6-C18)芳基（C1-C6) 亚烧基； R5为氢、卤素、N-羟基氨基氧代（C2-C6)烯基、N-羟基氨基羰基（C 6-C18)芳基（C1-C6)亚 烷基或氨基（C6-C18)芳基-氧代（C2-C6)烯基；以及 R6为氢、N-羟基氨基氧代（C2-C6)烯基、N-羟基氨基（C 6-C18)芳基（C「C6)亚烷基或 N-羟基氨基羰基（C6-C18)芳基（C1-C6)亚烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中： R1为氢、甲基、乙基、环丙基或异丙基； R2为苯基、苯甲基、2_苯乙基、3-苯丙基、2-(lH -n引噪基）乙基、2-(4-氣苯基）乙 基或2-(4-甲氧基苯基）乙基； R3为氢或（2E) -3-N-轻基氨基_3_氧代丙烯基； R4为氢、氟基、（2E)-3-N-羟基氨基-3-氧代丙烯基或4-(N-羟基氨基羰基）苯甲基； R5为氢、氯基、氟基、（2E)-3_N_轻基氨基-3-氧代丙烯基、4_(N_轻基氨基羰基）苯甲 基或（2E) -3-N- (2-氨基苯基）-3-氧代丙烯基；以及 R6为氢、（2E)_3_N_轻基氨基_3_氧代丙烯基、4_(N_轻基氨基撰基）苯基或4_(N_轻 基氨基羰基）苯甲基，或其盐。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中： R1为氢、甲基、乙基、环丙基或异丙基； R2为苯基、苯甲基、2_苯乙基、3-苯丙基、2-(lH -n引噪基）乙基、2-(4-氣苯基）乙 基或2-(4-甲氧基苯基）乙基； R3为氢或（2E) -3-N-轻基氨基_3_氧代丙烯基； R4为氢、（2E)-3-N-羟基氨基-3-氧代丙烯基或4-(N-羟基氨基羰基）苯甲基； R5为氢、（2E)-3-N-羟基氨基-3-氧代丙烯基、4-(N-羟基氨基羰基）苯甲基或 (2E) -3-N- (2-氨基苯基）-3-氧代丙烯基；以及 R6为氢、（2E)_3_N_轻基氨基-3-氧代丙烯基、4-(N-轻基氨基撰基）苯基或4-(N-轻 基氨基羰基）苯甲基，或其盐。
4. 如权利要求2所述的化合物，其中： R1为乙基； R2为2-苯乙基； R3为氢； R4为氟基； R5为（2E) -3-N-轻基氨基-3-氧代丙烯基；以及 R6为氢，或其盐。
5. 如权利要求2所述的化合物，其中： R1为乙基； R2为2-苯乙基； R3为氢； R4为（2E) -3-N-轻基氨基-3-氧代丙烯基； R5为氯基或氟基；以及 R6为氢，或其盐。
6. 如权利要求2所述的化合物，其中，该化合物选自： (2E)-3-(3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-5-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E) -3- (3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-6-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E)-3-(3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E) -3- (3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-8-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E)-3-(3-苯甲基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E)-3-(3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E)-3-(3-(2-(lH-吲哚-3-基）乙基）-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E)-3-(3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E)-3-(2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E) -3- (2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代-3- (3-苯丙基）喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰 胺、 (2E) -3- (2-环丙基-3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E) -3- (3, 4-二氢-2-异丙基-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺、 (2E) -3- (3- (4-甲氧基苯乙基）-2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代喹唑啉-7-基）-N-羟基 丙烯酰胺、 (2E) -3- (3- (4-氟苯乙基）-2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯 酰胺、 4- ((2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基）甲基）-N-羟基苯甲酰胺、 4- ((2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）甲基）-N-羟基苯甲酰胺、 4- ((2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-8-基）甲基）-N-羟基苯甲酰胺、 4-(2-乙基-3, 4-二氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-8-基）-N-羟基苯甲酰胺，及 (2E) -N- (2-氨基苯基）-3- (3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）丙 烯酰胺。
7. 如权利要求2所述的化合物，其中，该化合物为（2E)-3-(2-乙基-6-氟-3, 4-二 氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羟基丙烯酰胺或其盐。
8. 如权利要求2所述的化合物，其中，该化合物为（2E)-3-(2-乙基-7-氟-3, 4-二 氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基）-N-羟基丙烯酰胺、（2E) -3- (7-氯-2-乙基-3, 4-二 氢-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基）-N-羟基丙烯酰胺或其盐。
9. 一种组合物，其包含：治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物；以及药学上可接受的载体或 基质。
10. -种用于治疗与组蛋白去乙酰化酶的活性反常有关的肿瘤疾病的组合物，其包含： 治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物 或水合物、前体药物或代谢产物；以及药学上可接受的载体或基质。
11. 如权利要求10所述的用于治疗与组蛋白去乙酰化酶的活性反常有关的肿瘤疾病 的组合物，其中，所述的与组蛋白去乙酰化酶的活性反常有关的肿瘤疾病是选自胰腺癌、肝 细胞癌、结肠肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤、淋巴瘤及皮肤肿瘤中的至少一种。
12. 如权利要求11所述的用于治疗与组蛋白去乙酰化酶的活性反常有关的肿瘤疾病 的组合物，其中，该皮肤肿瘤疾病是选自黑色素瘤及基底细胞癌中至少一种。
13. -种用于治疗乳癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺 癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病或急性淋巴细胞白血病患者 的组合物，其包含：治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物；以及药学上可接受的载体或基质。
14. 一种用于治疗选自亨丁顿氏症（HD)、阿兹海默症（AD)、帕金森氏症（PD)及肌萎缩 性脊髓侧索硬化症（ALS)中的神经变性疾病的组合物，该组合物包含：治疗有效量的如权 利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物 或代谢产物；以及药学上可接受载体或基质。
15. -种用于治疗疾病或病症的组合物，其中，抑制HDAC提供了益处，该组合物包含： 治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物 或水合物、前体药物或代谢产物；以及药学上可接受的载体或基质。
【文档编号】C07D239/90GK104364237SQ201380030630
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2012年4月10日
【发明者】陈基旺, 余兆武, 张佩德 申请人:安基生技制药股份有限公司