胰岛素制剂的制作方法
【专利摘要】一种包含胰岛素衍生物的稳定的药物制剂可方便地通过向其中加入甘油、苯酚、间甲酚和锌离子来制备。
【专利说明】胰岛素制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及药用胰岛素制剂，其可用于预防、治疗和治愈糖尿病及其自然相关的 方面。
[0002] 发明背景 胰岛素是一种由胰腺的β-细胞分泌的多肽激素。
[0003] 胰岛素用于治疗糖尿病和与之有关的或由其引起的疾病。胰岛素在维持正常代谢 调节中是必需的。自从90年前引入胰岛素疗法以来，已经拯救、延长和改善了数百万糖尿 病患者的生命。在过去的几十年间，已经证明，对糖尿病患者而言，维持血糖水平的密切控 制是非常重要的。
[0004]tProg.Biophys.Mole.Biol.91 (2006)，199eiSe1+ 中，有不同形式的膜 岛素的概述。
[0005]通常，胰岛素通过注射（皮下）给药。在Tferier1S价叹iT/sc.1 (2002)， 529ei，有对给予胰岛素的备选途径的概述。
[0006] 在WO2009/115469中，提及酰化的胰岛素类似物，其中一个疏水性氨基酸已被亲 水性氨基酸置换。在WO2009/115469中，没有提到具体的可注射的药用胰岛素制剂。
[0007] 在WO2008/015099中，提及聚乙二醇化的长效胰岛素。在WO2008/015099中，没 有提到具体的药用胰岛素制剂。
[0008] 简言之，WO02/067969涉及因为含有两种不同的胰岛素种类而被稳定化的胰岛素 制剂，并且明显地，描述的重点是两种胰岛素种类之一的赖脯胰岛素。
[0009] 几十年来，具有不同性质的胰岛素制剂已被开发并投放市场，并且使用极其广泛 的各种添加剂已经制备出那些制剂。据推测，在投放市场的中性胰岛素制剂中，全部不含呈 单体形式的胰岛素。
[0010] 许多患者每天接受2-4次胰岛素注射，例如，供基础治疗和膳食治疗。
[0011] 在2007年，全世界有2. 46亿例糖尿病患者。到2025年，预计这个数目将为约3. 80 亿。
[0012] 发明目的 本发明的目的是克服或改善至少一个现有技术的缺点，或提供一种有用的替代品。
[0013] 本发明的另一方面涉及提供具有相对高含量的胰岛素，例如，高于约I. 5mM的胰 岛素、优选高于约3mM的胰岛素和更优选高于约4mM的胰岛素浓度和低于约9mM胰岛素 浓度的胰岛素制剂。
[0014] 本发明的另一方面涉及提供具有足够的化学稳定性的胰岛素制剂。
[0015] 本发明的另一方面涉及提供具有足够的物理稳定性的胰岛素制剂。
[0016] 本发明的另一方面涉及提供具有足够低粘度的胰岛素制剂。
[0017] 本发明的另一方面涉及提供具有足够的溶解性的胰岛素制剂。
[0018] 本发明的另一方面涉及提供具有足够稳定的低聚模式的胰岛素制剂。
[0019] 本发明的另一方面涉及提供胰岛素制剂，其中以相对高浓度存在的胰岛素在约6 或高于约6的pH值、优选在约6.5或高于约6.5的pH值、更优选在约7或高于约7的pH值、甚至更优选在约7. 4或高于约7. 4的pH值和低于约8. 2的pH值下呈现溶解的形式。
[0020] 定义 术语"糖尿病（diabetes) "或"糖尿病（diabetesmelIitus) "包括1型糖尿病、2型糖 尿病、妊娠糖尿病（妊娠期间）和引起高糖血症的其它状况。该术语用于以下代谢病症：其 中胰腺产生不足量的胰岛素，或其中身体的细胞不能对胰岛素作出适当的反应因而阻止细 胞吸收葡萄糖。结果，葡萄糖积聚在血液中。
[0021] 1型糖尿病，也称为胰岛素-依赖性糖尿病（IDDM)和青年发病型糖尿病，由β-细 胞破坏引起，通常导致绝对胰岛素缺乏。2型糖尿病，也称为非-胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)和成人发病型糖尿病，与主要的胰岛素抵抗和因而相对胰岛素缺乏和/或伴有胰 岛素抵抗的主要胰岛素分泌缺乏有关。
[0022] 在此，术语"制剂"与术语"组合物"同义使用。
[0023] 溶液的离子强度是在该溶液中离子浓度的量度。离子化合物，当溶于水时，离解成 离子。在溶液中的总电解质浓度会影响重要的特性例如不同盐的解离或溶解度。含有溶解 离子的溶液的主要特征之一是离子强度。溶液的离子强度（在此指定为"I"）是存在于该 溶液中的所有离子的浓度的函数：
【权利要求】
1. 一种药物制剂，其包含具有以下通式I的胰岛素衍生物、不超过约2% (重量/重量） 的甘油、从约16至约35 mM的苯酚、从约16至约35 mM的间甲酚、从约3. 5至约8摩尔的 锌离子/6摩尔的所述胰岛素衍生物，并具有在从约0至约150范围内的离子强度： 通式I :Acy-X-Yn-Ins，其中"Ins"表示侧链（指定Acy-X-Yn_)连接存在于所述胰岛 素类似物中B29赖氨酸氨基酸中的e氨基的胰岛素类似物；所述胰岛素类似物是人胰岛 素，其包含A14位的谷氨酸、B25位的组氨酸、任选在B16位的组氨酸和任选地B27和/ 或B30氨基酸已被除去；Acy是具有8-24个碳原子的、从中已除去羟基的脂肪二酸；X是 Y Glu，其中氨基残基已连接于"Acy" ；并且如果n不是0,则y Glu中的羰基连接于Y，或 如果n是0,则yGlu中的羰基连接于所述胰岛素类似物中B29位赖氨酸中的e氨基；Y 是-NH-(CH2) 2-0-(CH2) 2-〇-CH2-C〇-，其中氨基连接于X和羰基连接于所述胰岛素类似物中 B29位赖氨酸中的e氨基；和n是0、1、2或3。
2. -种依据前述权利要求的药物制剂，其具有在以上条款中提及的优选特征。
3. -种药物制剂，其包含具有通式I的胰岛素衍生物、从约1至约2% (重量/重量） 的甘油、从约16至约35 mM的苯酚、从约16至约35 mM的间甲酚、从约3. 5至约5. 5摩尔 的锌离子/6摩尔的所述胰岛素衍生物和不超过约75 mM的氯化钠： 通式I :Acy-X-Yn-Ins，其中"Ins"表示侧链（指定Acy-X-Yn_)连接存在于所述胰 岛素类似物中B29赖氨酸氨基酸中的e氨基的胰岛素类似物；所述胰岛素类似物是人 胰岛素，其包含A14位的谷氨酸、B25位的组氨酸、任选在B16位的组氨酸和任选B27和 /或B30氨基酸已被除去；Acy是具有8-24个碳原子的、从中已除去羟基的脂肪二酸；X 是YGlu，其中氨基残基连接于"Acy"；和如果n不是0,则yGIu中的羰基连接于Y，或 如果n是0,则yGlu中的羰基连接于所述胰岛素类似物中B29位赖氨酸中的e氨基；Y 是-NH-(CH2) 2-0-(CH2) 2-〇-CH2-C〇-，其中氨基连接于X和羰基连接于所述胰岛素类似物中 B29位赖氨酸中的e氨基；和n是0、1、2或3。
4. 一种依据前述权利要求的药物制剂，其具有在以上条款中提及的优选特征。
5. 依据上述权利要求的制剂，其中胰岛素衍生物选自A14E，B16H，B25H，B29K((NE二十烧二醜基_yG1u_[2_ (2_ {2_[2_ (2_氛基乙氧基）乙氧基]乙醜基氛基}乙氧基）乙 氧基]乙酰基）），desB30人胰岛素；A14E，B16H，B25H，B29K(NE十六烷二酰基-yGIu)， desB30人胰岛素；A14E, B16H, B25H, B29K(NE 二十烷二酰基-yGIu), desB30人胰岛素； 和 A14E, B25H, desB27, B29K(NE-(十八烷二酰基-yGIu), desB30 人胰岛素。
6. 依据前述制剂条款的任一项的制剂，在可能的范围内，含有高于约1.2 mM、优选高于 约2. 1 mM的量的通式I的胰岛素衍生物。
7. 依据前述制剂条款中任一项的制剂，在可能的范围内，含有低于约9 mM、优选低于约 7. 1 mM、更优选低于约6 mM的量的通式I的胰岛素衍生物。
8. 如在说明书中定义的、尤其是如在上述条款中定义的制剂。
9. 依据前述权利要求中任一项的制剂，在可能的范围内，包含约2. 1-5. 2 mM的胰岛素 衍生物、约0.5-1. 8% (重量/重量）的甘油、约22-28 mM的苯酚、约22-28 mM的间甲酚、约 3. 8-5锌离子/6摩尔的胰岛素衍生物、约10-90 mM的氯化钠和具有约7. 2-8. 2的pH值。
10. 依据前述权利要求中任一项的制剂，包含约4.2 mM的胰岛素衍生物、约1.6% (重 量/重量）的甘油、约25 mM的苯酚、约25 mM的间甲酚、约4.5 Zn离子/6摩尔的所述胰 岛素衍生物、约20 mM的氯化钠和具有约7. 4的pH值。
11. 依据前述权利要求中任一项的制剂，在可能的范围内，包含约4.2 mM的胰岛素衍 生物、约0.7% (重量/重量）的甘油、约25 mM的苯酚、约25 mM的间甲酚、约4. 5锌离子 /6摩尔的胰岛素衍生物、约75 mM的氯化钠和具有约7. 4的pH值。
12. 由本文描述的特征、条款或权利要求和/或特征、条款和/或权利要求的组合限定 的任何新的产品、设备、方法或用途。
【文档编号】C07K14/47GK104364260SQ201380030897
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年4月5日 优先权日:2012年4月11日
【发明者】H.纳维, M.施莱恩, D.B.斯蒂斯加亚尔德, I.V.佩特森 申请人:诺和诺德A/S（股份有限公司）