一种麦考酚酸水相的结晶方法
【专利摘要】本发明涉及一种麦考酚酸水相的结晶方法。其特征是：麦考酚酸发酵液经过滤、干燥烘干得干菌丝渣，干菌丝渣用其重量4.5～4.9倍体积的乙酸乙酯浸泡、搅拌、抽滤得滤液，滤液中加饮用水用10％的氢氧化钠溶液调水相pH值为9.1～9.4，继续搅拌15～25分钟后静置分层，向下层水相加入醋酸调节水相pH值为5.1～5.4，继续搅拌35～55分钟后抽滤、烘干得麦考酚酸粗品干粉。由于采用上述技术方案，本发明解决了现有技术采用乙酸乙酯相加热浓缩及低温结晶方法中的缺陷：乙酸乙酯多次洗涤及萃取造成麦考酚酸损失率超过20％及耗费了较多的乙酸乙酯和加热及低温的采用造成动力消耗较大。因此，本发明具有较大的工业化应用前景。
【专利说明】一种麦考酚酸水相的结晶方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种麦考酚酸的结晶方法，特别是一种麦考酚酸水相的结晶方法。
【背景技术】
[0002]麦考酚酸是由青霉属菌株产生的抗真菌、抗肿瘤并具免疫抑制作用的抗生素。麦考酚酸的2 —乙基酯类衍生物一吗替麦考酚酯是瑞士罗氏公司开发的第三代免疫抑制剂。10年(1995年-2005年)来，全球范围内已有超过59.3万例患者服用吗替麦考酚酯。2004年9月15日的新版《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中，器官移植中使用的主要免疫抑制剂吗替麦考酚酯进入乙类目录。据MS数据分析:2009年，吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素占据中国免疫抑制剂市场87 %的份额。其中，吗替麦考酚酯的市场份额高达40%。麦考酚酸作为吗替麦考酚酯的前体化合物，研究及创新麦考酚酸的结晶方法对于生产企业来说十分重要。
[0003]工业上麦考酚酸的结晶方法采用乙酸乙酯相加热浓缩及低温结晶的方法。该方法有3个缺陷:(1)用乙酸乙酯多次洗涤及萃取造成麦考酚酸的损失，损失率超过20%; (2)用乙酸乙酯多次洗涤及萃取耗费了较多的乙酸乙酯；(3)加热及低温的采用造成动力消耗较大。3个缺陷的存在使麦考酚酸的生产成本居高不下，不利于器官移植患者的用药和健康。
【发明内容】
[0004]本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的3个缺陷而提供的一种麦考酚酸水相的结晶方法。
[0005]本发明可以通过如下步骤来实现:
[0006](1)麦考酚酸发酵液经板框过滤，所得菌丝渣经气流干燥烘干得干菌丝渣；
[0007](2)将干菌丝渣用其重量4.5~4.9倍体积的乙酸乙酯浸泡，搅拌30分钟，静置后，抽滤得到滤液；
[0008](3)向滤液中加入饮用水，然后一边搅拌滤液一边用10%的氢氧化钠溶液调节滤液使其水相pH值为9.1~9.4，继续搅拌15~25分钟，静置分层；
[0009]上述“向滤液中加入饮用水”，饮用水的体积为滤液中麦考酚酸的总含量除以80000ug / ml，滤液中麦考酚酸的总含量是由检测滤液中麦考酚酸的含量乘上滤液总体积计算得到；
[0010](4)静置分层后，分去上层萃余相，然后向下层水相在搅拌下缓慢加入醋酸，调节水相PH值为5.1~5.4 ;
[0011](5)继续搅拌35~55分钟，抽滤得到麦考酚酸粗品湿粉；
[0012](6)将所得麦考酚酸粗品湿粉烘干可得麦考酚酸粗品干粉，其麦考酚酸含量在97%以上。
[0013]本发明提供的一种麦考酚酸水相的结晶方法，与现有技术相比，主要具有如下优点和有益成果:[0014](I)干菌丝洛浸泡、抽滤后，向滤液中加饮用水用10%的氢氧化钠溶液调水相pH而后在水相中滴加醋酸进行结晶。而非用乙酸乙酯进行3次洗涤以及用乙酸乙酯萃取麦考酚酸加热浓缩低温结晶。现有技术中乙酸乙酯的3次洗涤及随后的萃取，造成超过20%的麦考酚酸损失；
[0015](2)与现有技术中乙酸乙酯的3次洗涤及随后的用乙酸乙酯萃取相比，本发明直接乙酸乙酯浸泡而后水相结晶，使乙酸乙酯的使用量减少30%以上；
[0016](3)与现有技术乙酸乙酯萃取麦考酚酸加热浓缩低温结晶相比，本发明直接抽滤得到麦考酚酸粗品湿粉，不需要浓缩和低温结晶，大大降低了工业生产中的动力成本。
[0017]因此，本发明提供的一种麦考酚酸水相的结晶方法具有较大的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0018]下面通过实施例进一步详细说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
[0019](1) 100L麦考酚酸发酵液经板框过滤，所得菌丝渣经气流干燥烘干得干菌丝渣5.8kg ；
[0020](2)将干菌丝渣5.8kg用28L (干菌丝渣重量的4.8倍)乙酸乙酯浸泡，搅拌30分钟，静置后，抽滤得到滤液23L;
[0021](3)检测滤液中麦考酚酸的含量为35232ug / ml,向滤液中加入IOL(滤液体积23X麦考酚酸含量35232+比值80000)饮用水，然后一边搅拌滤液一边用10%的氢氧化钠溶液调节滤液使其水相PH值为9.2，继续搅拌20分钟，静置分层；
[0022](4)静置分层后，分去上层萃余相(乙酸乙酯相)，然后向下层水相在搅拌下缓慢加入醋酸，调节水相PH值为5.3 ；
[0023](5)继续搅拌40分钟，抽滤得到麦考酚酸粗品湿粉1.22kg ；
[0024](6)将所得麦考酚酸粗品湿粉烘干可得麦考酚酸粗品干粉0.72kg，其麦考酚酸含量在97%以上。
【权利要求】
1.一种麦考酚酸水相的结晶方法，包括以下步骤: (1)麦考酚酸发酵液经板框过滤、气流干燥烘干得干菌丝渣，将干菌丝渣用乙酸乙酯浸泡、搅拌，静置后抽滤得滤液； (2)向滤液中加入饮用水，一边搅拌滤液一边用氢氧化钠溶液调节滤液水相pH，继续搅拌，静置分层； (3)静置分层后，分去上层萃余相，向下层水相在搅拌下缓慢加入醋酸调节水相pH，继续搅拌，抽滤、烘干得麦考酚酸粗品干粉。
2.如权利要求书I所述的一种麦考酚酸水相的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中乙酸乙酯的用量为干菌丝渣重量的4.5~4.9倍。
3.如权利要求书I所述的一种麦考酚酸水相的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中氢氧化钠溶液的浓度为10%。
4.如权利要求书I所述的一种麦考酚酸水相的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中调节滤液水相pH值为9.1~9.4。
5.如权利要求书I所述的一种麦考酚酸水相的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中调节滤液水相PH后，继续搅拌时间为15-25分钟。
6.如权利要求书I所述的一种麦考酚酸水相的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中加入醋酸调节水相PH值为5.1~5.4。
7.如权利要求书I所述的一种麦考酚酸水相的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中调节水相PH后，继续搅拌时间为35-55`分钟。
【文档编号】C07D307/88GK103819434SQ201410050433
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2014年2月11日
【发明者】徐强如, 白腾飞, 王勇, 李军, 郭绍定, 傅立峰, 苏永明, 陈军, 明国军, 伊晓楠, 赵金起 申请人:江苏九阳生物制药有限公司