一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法

一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法
【专利摘要】一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，涉及浓缩头孢氨苄的方法。本发明是要解决现有浓缩头孢氨苄的方法需使用萃取溶剂会危害环境及耗能高的问题。方法：一、将利用浓缩酶法制备的头孢氨苄母液置于母液储料罐中；二、通过精滤单元；三、经过超滤膜单元；四、通过纳滤膜单元；五、传输至反渗透膜单元中，即得。本发明方法可使原始头孢氨苄溶液浓缩10倍以上，能耗低，使用过程中大幅度减少萃取溶剂的交替使用，减少对人体伤害，环境友好。本发明用于浓缩头孢氨苄。
【专利说明】一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及浓缩头孢氨苄的方法。
【背景技术】
[0002]头孢氨苄(Cephalexin)属于头孢菌素类抗生素，分子量347.39，药理头孢氨苄属第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活性较后者为差。除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对该品敏感。该品对奈瑟菌属有较好抗菌作用，但流感嗜血杆菌对该品的敏感性较差；该品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌和志贺菌有一定抗菌作用。其余肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对该品呈现耐药。梭杆菌属和韦容球菌一般对该品敏感，厌氧革兰阳性球菌对该品中度敏感。治疗流行性感冒，出血性败血症、由链球菌病、猪丹毒、炭疽、气肿疽、恶性水肿、放线菌病、坏死杆菌病、钩端螺旋体病等所引起的败血性高热(41~43°C)或持续低温(37°C以下)、消化不良、喜喝冷水、无神嗜睡、行走拐跛、耳部变蓝、流泪等。同时用于治疗各种炎症疾患，治疗如:传染性胸膜肺炎、肺疫肺炎、萎缩性鼻炎、蓝耳病、乳腺炎、子宫炎、口腔炎、尿道炎等引起的咳嗽气喘等症状。
[0003]现有浓缩头孢氨苄的方法有酸碱萃取法和浓缩结晶法，这两种方法浓缩产品会产生废液(酸、碱、有机溶剂)，对环境危害极大，耗能高。
[0004]头孢氨苄酶法合成技术始于上世纪70年代。日本东洋酿造公司采用巨大芽孢杆菌B — 400和无色杆菌B — 402产生的青霉素酸化酶(penicillin acylase,青霉素酰基转移酶、青霉素酰胺酶、青 霉素乙酰化酶)为催化剂，缩合制得，并于1973年开始进行工业化研究。该反应可在水溶液中进行，所用有机溶剂极少，反应条件温和，因此该技术得到了广泛的重视。酶法合成头孢氨苄过程中所排放的废水仅含有一些简单无机盐，对人类生存环境不会构成危害，因此被誉为“绿色路线”(green route)。
[0005]膜分离是在20世纪初出现，20世纪60年代后迅速崛起的一门分离新技术。膜分离技术由于兼有分离、浓缩、纯化和精制的功能，又有高效、节能、环保、分子级过滤及过滤过程简单、易于控制等特征，因此，已广泛应用于食品、医药、生物、环保、化工、冶金、能源、石油、水处理、电子、仿生等领域，产生了巨大的经济效益和社会效益，已成为当今分离科学中最重要的手段之一。所谓的膜分离技术是指在分子水平上不同粒径分子的混合物在通过半透膜时，实现选择性分离的技术，半透膜又称分离膜或滤膜，膜壁布满小孔，根据孔径大小可以分为:微滤膜(MF)、超滤膜(UF)、纳滤膜(NF)、反渗透膜(RO)等，膜分离都采用错流过滤方式。近些年来，元复合膜分离在技术处理废水，海水淡化等领域有较快的发展速度。

【发明内容】

[0006]本发明的目的是为了解决现有浓缩头孢氨苄的方法需使用萃取溶剂会危害环境及耗能高的问题，提供一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法。
[0007]本发明一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，包括以下几个步骤:[0008]一、将利用浓缩酶法制备的头孢氨苄母液置于母液储料罐中，沉降22h~26h ；
[0009]二、采用低压泵传输母液储料罐中的头孢氨苄母液，通过精滤单元，进入精滤液储料--中；
[0010]三、采用泵输送精滤液储料罐中的头孢氨苄液，经过超滤膜单元，得到的透析液进入超滤液储料te中；
[0011]四、将步骤三得到的透析液使用高压泵传送至一级纳滤膜单元，运行压力为1.0MPa~4.0MPa,通过一级纳滤膜单元,浓缩液进入浓缩液储料罐中，透析液进入纳滤储料iil中；
[0012]五、将步骤四得到的透析液经过高压泵传输至反渗透膜单元中进一步浓缩，反渗透压力保持在3.0MPa~4.0MPa，将得到的浓缩液传输至浓缩液储料罐中，即完成头孢氨苄的浓缩。
[0013]本发明包含以下有益效果:
[0014]本发明工艺可使原始头孢氨苄溶液浓缩10倍以上，降低能耗(能耗约降低50%)，便于下一步结晶工艺；多元膜法浓缩头孢氨苄优点在于易于自动化操作，占地面积小，能耗低；使用过程中大幅度减少萃取溶剂的交替使用，减少对人体伤害，减少萃取溶剂的回收或排放，节约成本(成本约降低30%~40%)，环境友好；浓缩过程不涉及相变，不破坏药品结构，设备简单，易于扩 大，易于改造与更换膜组件。
【专利附图】

【附图说明】
[0015]图1为UF-NF-RO多元膜法浓缩头孢氨苄工艺的流程图，其中I为母液储料罐，2为精滤液储料罐，3为超滤液储料罐，4为浓缩液储料罐，5为纳滤储料罐，6为储水罐，7、10、13和16为安全过滤器，8、11、14和17为泵，9为精滤单元，12为超滤膜单元，15为纳滤膜单元，18为反渗透膜单元。
【具体实施方式】
[0016]本发明技术方案不局限于以下所列举【具体实施方式】，还包括各【具体实施方式】间的任意组合。
[0017]【具体实施方式】一:本实施方式集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，按以下步骤进行:
[0018]一、将利用浓缩酶法制备的头孢氨苄母液置于母液储料罐中，沉降22h~26h ；
[0019]二、采用低压泵传输母液储料罐中的头孢氨苄母液，通过精滤单元，进入精滤液储料--中；
[0020]三、采用泵输送精滤液储料罐中的头孢氨苄液，经过超滤膜单元，得到的透析液进入超滤液储料te中；
[0021]四、将步骤三得到的透析液使用高压泵传送至一级纳滤膜单元，运行压力为
1.0MPa~4.0MPa,通过一级纳滤膜单元,浓缩液进入浓缩液储料罐中，透析液进入纳滤储料iil中；
[0022]五、将步骤四得到的透析液经过高压泵传输至反渗透膜单元中进一步浓缩，反渗透压力保持在3.0MPa~4.0MPa，将得到的浓缩液传输至浓缩液储料罐中，即完成头孢氨苄的浓缩。
[0023]本实施方式的有益效果:
[0024]本实施方式工艺可使原始头孢氨苄溶液浓缩10倍以上，降低能耗(能耗约降低50%)，便于下一步结晶工艺；多元膜法浓缩头孢氨苄优点在于易于自动化操作，占地面积小，能耗低；使用过程中大幅度减少萃取溶剂的交替使用，减少对人体伤害，减少萃取溶剂的回收或排放，节约成本(成本约降低30%~40%)，环境友好；浓缩过程不涉及相变，不破坏药品结构，设备简单，易于扩大，易于改造与更换膜组件。
[0025]【具体实施方式】二:本实施方式与【具体实施方式】一不同的是:步骤一中所述的将利用浓缩酶法制备的头孢氨苄母液置于母液储料罐中，沉降24h。其它与【具体实施方式】一相同。
[0026]【具体实施方式】三:本实施方式与【具体实施方式】一或二不同的是:步骤三中所述的超滤膜为聚合物超滤膜或陶瓷超滤膜中的一种，超滤膜组件形式为中空纤维式或毛细管式。其它与【具体实施方式】一或二相同。
[0027]【具体实施方式】四:本实施方式与【具体实施方式】一至三之一不同的是:所述的聚合物超滤膜为PVDF、PAN或PES聚合物超滤膜。其它与【具体实施方式】一至三之一相同。
[0028]【具体实施方式】五:本实施方式与【具体实施方式】一至四之一不同的是:步骤四中所述的纳滤膜为聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚酰亚胺或聚苯并咪唑纳滤膜，纳滤膜组件形式为卷式、管式或中空纤维式。其它与【具体实施方式】一至四之一相同。
[0029]【具体实施方式】六:本实施方式与【具体实施方式】一至五之一不同的是:步骤五中所述的反渗透膜为聚酰胺反渗透膜，反渗透膜组件形式为管式或卷式。其它与【具体实施方式】一至五之一相同。
[0030]【具体实施方式】七:本实施方式与【具体实施方式】一至六之一不同的是:步骤四中所述的运行压力为3.0MPa。其它与【具体实施方式】一至六之一相同。
[0031]【具体实施方式】八:本实施方式与【具体实施方式】一至七之一不同的是:步骤五中所述的反渗透压力保持在4.0MPa。其它与【具体实施方式】一至七之一相同。
[0032]实施例一:
[0033]本实施例集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，按照以下步骤进行:
[0034]以日处理量为It原始头孢氨节溶液为例:
[0035]一、将经上游制备的头孢氨苄溶液输送至母液储料罐I中，沉降24h ；
[0036]二、采用泵输送头孢氨苄溶液至精滤元件9中，滤除悬浮物杂质，进入精滤液储料罐2中；
[0037]三、采用泵输送流体，经过超滤设备12，去除酶等蛋白类物质以及微生物，超滤膜采用一支内压式中空纤维PES膜，有效膜面积为15m2，截留分子量为I万，跨膜压差保持在
0.2MPa，头孢氨苄溶液通量为10.0L ·m-2h-1,此步骤中得到的透析液进入超滤液储料罐3中，过滤后的浓液残渣直接排放至废料池中；
[0038]四、加压，将头孢氨苄溶液传送至纳滤装置15中，纳滤采用一支卷式聚酰亚胺纳滤膜，有效膜面积为15m2，截留分子量为200，跨膜压差保持在3.0MPa,对头孢氨苄的截留率在95%以上，溶液通量可达20.2L·m-2h-1，浓缩液输送至浓缩液储料罐4中，透析液输送至纳滤储料te 5中；[0039]五、将步骤四得到的透析液继续加压，输送至反渗透膜元件18中，反渗透膜采用卷式聚酰胺膜组件2只，单只膜面积为25m2，跨膜压差保持在4.0MPa，对头孢氨苄的截留率高达100%，溶液通量为3.8L ^nT2IT1,此步骤中得到的溶剂直接回收利用(透析液为溶剂可回收利用)，浓缩液输送至浓缩液储料罐4中，即完成头孢氨苄的浓缩。
[0040]整个工艺流程中，初始溶液头孢氨苄浓度为1550U.ml/1 (医学单位)，浓缩液浓度为17325u 其中纳滤头孢氨苄透析液浓度为82u 反渗透透析液头孢氨苄浓度为零，收率为100%。
[0041]实施例二:
[0042]本实施例集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，按照以下步骤进行:
[0043]以日处理量为It原始头孢氨节溶液为例:
[0044]—、将经上游制备的头孢氨苄溶液输送至母液储料罐I中，沉降24h ；
[0045]二、采用泵输送头孢氨苄溶液至精滤元件9中，滤除悬浮物杂质，进入精滤液储料罐2中；
[0046]三、采用泵输送流体，经过超滤设备12，去除酶等蛋白类物质以及微生物，超滤膜采用外压中空纤维PVDF膜，有效膜面积为25m2，截留分子量为25000，跨膜压差保持在
0.2MPa，孢氨苄溶液通量为25.0L.IrT2IT1,此步骤中得到的透析液进入超滤液储料罐3中，过滤后的浓液残渣直接 排放至废料池中；
[0047]四、加压，将头孢氨苄溶液传送至纳滤装置15中，纳滤采用外压式聚苯并咪唑中空纤维纳滤膜，有效膜面积为20m2，截留分子量为250，跨膜压差保持在3.0MPa,对头孢氨苄的截留率在90%以上，溶液通量可达28.4L.HT2IT1,浓缩液输送至浓缩液储料罐4中，透析液输送至纳滤储料罐5中；
[0048]五、将步骤四得到的透析液继续加压，输送至反渗透膜元件18中，反渗透膜采用管式聚酰胺膜组件2只，单只有效膜面积为20m2，跨膜压差保持在4.0MPa，对头孢氨苄的截留率高达99.9%，溶液通量为4.5L.HT2IT1,此步骤中得到的溶剂直接回收利用(透析液为溶剂可回收利用)，浓缩液输送至浓缩液储料罐4中，即完成头孢氨苄的浓缩。
[0049]整个工艺流程中，初始溶液头孢氨苄浓度为1550U.ml/1 (医学单位)，浓缩液浓度为16700u.mL—1，其中纳滤头孢氨苄透析液浓度为120u.mL—1，反渗透透析液头孢氨苄浓度为 0.2u.ι?ΙΛ 收率 >99.9%ο
[0050]本发明拟开发一种多元膜法浓缩头孢氨苄的新工艺，采用本发明工艺可使原始头孢氨苄溶液浓缩10倍以上，降低能耗，便于下一步结晶工艺。多元膜法浓缩头孢氨苄优点在于易于自动化操作，占地面积小，能耗低。使用过程中大幅度减少萃取溶剂的交替使用，减少对人体伤害，减少萃取溶剂的回收或排放，节约成本，环境友好。浓缩过程不涉及相变，不破坏药品结构，设备简单，易于扩大，易于改造与更换膜组件。
[0051]当然，上述说明并非对本发明的限制，本发明也不仅限于上数举例，本发明也可应用于其他酶法制备抗生素的浓缩中，本【技术领域】技术人员在本发明实质范围内作出变化、改型、添加或者替换也属于本发明保护范围。
【权利要求】
1.一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的: 一、将利用浓缩酶法制备的头孢氨苄母液置于母液储料罐中，沉降22h~26h； 二、采用低压泵传输母液储料罐中的头孢氨苄母液，通过精滤单元，进入精滤液储料罐中； 三、采用泵输送精滤液储料罐中的头孢氨苄液，经过超滤膜单元，得到的透析液进入超滤液储料te中； 四、将步骤三得到的透析液使用高压泵传送至一级纳滤膜单元，运行压力为1.0MPa~4.0MPa,通过一级纳滤膜单元,浓缩液进入浓缩液储料罐中,透析液进入纳滤储料罐中；五、将步骤四得到的透析液经过高压泵传输至反渗透膜单元中进一步浓缩，反渗透压力保持在3.0MPa~4.0MPa，将得到的浓缩液传输至浓缩液储料罐中，即完成头孢氨苄的浓缩。
2.根据权利要求1所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于步骤一中所述的将利用浓缩酶法制备的头孢氨苄母液置于母液储料罐中，沉降24h。
3.根据权利要求1所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于步骤三中所述的超滤膜为聚合物超滤膜或陶瓷超滤膜中的一种，超滤膜组件形式为中空纤维式或毛细管式。
4.根据权利要求3所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于所述的聚合物超滤膜为PVDF、PAN或PES聚合物超滤膜。
5.根据权利要求1所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于步骤四中所述的纳滤膜为聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚酰亚胺或聚苯并咪唑纳滤膜，纳滤膜组件形式为卷式、管式或中空纤维式。
6.根据权利要求1所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于步骤五中所述的反渗透膜为聚酰胺反渗透膜，反渗透膜组件形式为管式或卷式。
7.根据权利要求1所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于步骤四中所述的运行压力为3.0MPa0
8.根据权利要求1所述的一种集成膜法和浓缩酶法浓缩头孢氨苄的方法，其特征在于步骤五中所述的反渗透压力保持在4.0MPa0
【文档编号】C07D501/22GK103788115SQ201410074503
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年3月3日 优先权日:2014年3月3日
【发明者】邵路, 程喜全, 张聪 申请人:哈尔滨工业大学