一种替格瑞洛的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，其步骤依次为Intermediate1的合成、Intermediate2的合成、Intermediate3的合成、Intermediate4的合成，替卡格雷的合成。本工艺方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
【专利说明】一种替格瑞洛的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新抗血小板药物替卡格雷的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]替卡格雷(Ticagrelor)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(15； 25； 37ζ 5S ) _3_[ 7_[ (IR, 2S ) _2_(3，4-二氟苯基)环丙氨基]_5_(硫丙基)
1,2,3 ]三唑[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，ACS登记号为274693-27-5,如式I所示。它是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改急性冠心病患者的症状因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
【权利要求】
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，包括以下反应过程: (1)Intermediate I 的制备 以有机硅烷保护剂保护的2-[ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -6-氨基四氢_2，2- 二甲基-4H-环戊烯并_1，3- 二氧杂环戍烧-4-基]氧基]乙醇与4，6- 二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧唳在闻沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成，其反应过程如下:
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述高沸点溶剂为DMF、乙二醇、乙二醇单甲醚、异丙醇或正丁醇，所述有机碱为三乙胺、DIPEAJtt啶或叔丁醇钠，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述加热反应温度范围为 90-95 °C。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚，所述金属催化剂为含量10%的钯碳、雷尼镍或钼催化剂，反应温度范围为45-50°C。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述环合试剂为亚硝酸异戊酯或无机亚硝酸盐，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度范围在50-85°C。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述卤代烃或醚类溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或叔丁醇钠，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度范围在25-35°C。
6.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述卤代烃、醚类或醇类溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、甲醇、乙醇或异丙醇，所述脱保护试剂为氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢乙醚、氯化氢丙酮、三氟乙酸或磷酸，反应温度范围在25-45°C。
【文档编号】C07D487/04GK103992323SQ201410156792
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】李泽标, 王兵, 严军, 丁海明 申请人:南通常佑药业科技有限公司