瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法
【专利摘要】本发明涉及瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。
【专利说明】瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，属于药物化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002]目前，瑞舒伐他汀钙(双_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基_2_[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸]钙盐)。是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CREST0R”(中文商品名:可定，“CREST0R”为阿斯利康集团公司的注册商标)，上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。国内目前有南京先声、鲁南贝特、正大天晴等多个公司由国家食品药品监督 管理局批准生产。
[0003]对于瑞舒伐他汀钙的杂质研究意义非常重大，可以用于瑞舒伐他汀钙生产中的杂质的定性及定量的分析，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，保证病人安全用药。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法。
[0005]本发明的目的通过以下技术方案来实现:
瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，特点是:以4- (4-氟苯基)_5_ 二苯基憐溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_ B密唳为原料,通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备(双-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐)，即瑞舒伐他汀钙已知杂质。
[0006]进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，包括以下步骤:
a)4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6-[ (IE)-2- [4-(4-氟苯基)]-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]_5_嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
b)6-[ (IE)-2-[4-(4-氟苯基)]-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-异丙基_2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-(3R，5S)-3, 5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；
c)(6E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+) - (3R) -7- [4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯；
d)化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸盐；
e)化合物(+)-(3幻-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基_2_ [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3_羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物(双-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。
[0007]更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤a)中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1: (1.1~2): (I~3)，反应温度为70~110°C，反应时间为2~6h。
[0008]更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤b)中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，反应温度为-10~20°C。
[0009]更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤C)中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为 10 ~40°C。
[0010]再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤d)中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，碱解反应的温度为-10~20°C。
[0011]再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤e)中，所述钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，反应温度为10~40°C。
[0012]本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在:
本发明以4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-喃唳为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐等反应,制备瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明:
图1:本发明化合物的结构式；
图2:本发明的反应式。
【具体实施方式】
[0014]瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，以4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_ B密唳为原料,通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备(双_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐)，即瑞舒伐他汀钙已知杂质，其结构式如图1所示。
[0015]具体工艺步骤，如图2所示:
a) 4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯反应制备获得6_[(IE) -2-[4- (4-氟苯基)]-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选甲苯。碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，优选碳酸钾，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:(1.1~2): (I~3)，反应温度为70~110°C，反应时间为2~6h。
[0016]b) 6-[ (lE)-2- [4-(4-氟苯基)]-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]_乙烯基]_2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)_嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，优选THF ;酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，优选盐酸，反应温度为-10~20°C，优选10°C ;反结束后用柱层析可到纯度98%以上的中间体。
[0017]c) (6E)-7- [4-(4-氟苯基)_6_异丙基_2_ [甲基(甲磺酰氨基)_嘧啶]-5-基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧P? _5_基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；其中，氧化剂为闻猛酸钾、二氧化猛、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，优选二氧化锰，化合物与二氧化锰的摩尔比为1:5~1:7 ;反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10~40°C，优选在30°C ;反应结束后蒸干溶剂用柱层析可到纯度98%以上的中间体。
[0018]d)化合物(+)-(3R)-7-[4_(4-氟苯基)-6_异丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3_羟基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠；其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，优选氢氧化钠，碱解反应的温度为-10~20°C，优选10°C。反应结束后处理可以得到纯度很高的化合物。
[0019]e)化合物(+)-(3R)-7-[4_(4-氟苯基)-6_ 异丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠与钙盐反应，制备获得化合物(双-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。其中，所述钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，优选乙酸钙，反应温度为10~40°C。
[0020]实施例1:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备:向250ml的三口瓶中加入化合物4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶17克，再加入100mL甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯7.12克，碳酸钾5.18克，温度升85°C反应6小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品10.1克，收率70%，纯度为99%。
[0021] (6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S)-3, 5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备:向250ml三口烧瓶中加入上述产物6- [ (IE) -2- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯10.1克，加入THFlOOml和IOml的稀盐酸(0.6mol/L)，温度10°C反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到8.47克产品，收率为90%，纯度为98%。
[0022](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_异丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯的制备:向250ml三口烧瓶中加入8.47克的上述产物(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S)-3, 5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷100ml，二氧化锰9.48克，反应温度30°C反应20小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到5.9克产品，收率70%，纯度99%。
[0023]化合物(+)-(3R)-7-[4_(4-氟苯基)-6_异丙基-2_(N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3_羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠的制备:向100mL三口烧瓶中加入5.9克上述产物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF60ml和5ml氢氧化钠水溶液(0.lmol/L)，反应温度10°C反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入IOml水溶解，用5ml乙酸乙酯洗涤I次，蒸干水溶液得到4.96克，收率为90%，纯度为98%。
[0024]化合物(双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备:向100mL三口烧瓶中加入4.96克上述产物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠，然后加入25ml纯化水搅拌溶解I小时，开始滴加1.72克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25°C搅拌2小时，抽滤，在温度45°C真空条件下烘干得到4.69克产品，收率95%，HPLC检测纯度为98.2%。
[0025]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).实施例2:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备:向三口瓶中加入化合物4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶30克，再加入200ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯7.12克，碳酸钾14.84克，温度升90°C反应5小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品18.6克，收率73%，纯度为98%。
[0026](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备:向三口烧瓶中加入上述产物6-[(IE) -2- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯18.6克，加入THF200ml和20ml的稀盐酸(0.6mol/L),温度5°C反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到16.11克产品，收率为93%，纯度为 98.5%ο
[0027](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_异丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备:向250ml三口烧瓶中加入16.11克的上述产物(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]-5_基]-(3R，5S)-3，5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷160ml,二氧化锰13克，反应温度35°C反应18小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到12.04克产品，收率75%，纯度99.1%。
[0028]化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠的制备:向三口烧瓶中加入12.04克上述产物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF120ml和12ml氢氧化钠水溶液(0.lmol/L),反应温度8V反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入25ml水溶解，用12ml乙酸乙酯洗涤I次，蒸干水溶液得到10.5克，收率为93%，纯度为98.5%。
[0029]化合物(双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备:向三口烧瓶中加入10.5克上述产物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠，然后加入50.25ml纯化水搅拌溶解I小时，开始滴加3.4克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25°C搅拌2小时，抽滤，在温度45°C真空条件下烘干得到10克产品，收率96%，HPLC检测纯度为98.7%。
[0030]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).实施例3:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备:向玻璃三口瓶中加入化合物4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶20克，再加入150ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯11.41克，碳酸钾8.13克，温度升100°C反应4小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品12.76克，收率75%，纯度为98.9%。
[0031](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S)-3, 5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备:向250ml三口烧瓶中加入上述产物6- [ (IE) -2- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯12.76克，加入THF130ml和13ml的稀盐酸(0.6mol/L)，温度8V反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到10.93克产品，收率为92%，纯度为98.1%。
[0032]( +) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_异丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备:向250ml三口烧瓶中加入10.93克的上述产物(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷110ml，二氧化锰10.6克，反应温度40°C反应17小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到 8.4克产品，收率77%，纯度98.9%。
[0033]化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠的制备:向三口烧瓶中加入8.4克上述产物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF90ml和9ml氢氧化钠水溶液(0.lmol/L),反应温度10°C反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入17ml水溶解，用8ml乙酸乙酯洗涤I次，蒸干水溶液得到7.07克，收率为90%，纯度为99%。
[0034]化合物(双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备:向三口烧瓶中加入7.07克上述产物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠，然后加入35ml纯化水搅拌溶解I小时，开始滴加2.42克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25°C搅拌2小时，抽滤，在温度45°C真空条件下烘干得到6.75克产品，收率96%，HPLC检测纯度为98.9%。
[0035]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).实施例4:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备:向500ml的三口瓶中加入化合物4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶35克，再加入260ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯22.64克，碳酸钾17.8克，温度升100°C反应4小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品22克，收率74%，纯度为99.1%。
[0036](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备:向三口烧瓶中加入上述产物6-[(IE) -2- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯22克，加入THF220ml和22ml的稀盐酸(0.6mol/L)，温度8°C反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到19.05克产品，收率为93%，纯度为98.8%。
[0037](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_异丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯的制备:向三口烧瓶中加入19.05克的上述产物(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷200ml，二氧化锰15.41克，反应温度40°C反应18小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到15克产品，收率79%，纯度99.3%。
[0038]化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代46E)-庚烯酸钠的制备:向三口烧瓶中加入15克上述产物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF150ml和15ml氢氧化钠水溶液(0.lmol/L),反应温度5°C反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入30ml水溶解，用15ml乙酸乙酯洗涤I次，蒸干水溶液得到13.47克，收率为96%，纯度为98.7%。
[0039]化合物(双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备:向三口烧瓶中加入13.47克上述产物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠，然后加入70ml纯化水搅拌溶解I小时，开始滴加4.6克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25°C搅拌2小时，抽滤，在温度45°C真空条件下烘干得到12.85克产品，收率96%，HPLC检测纯度为98.2%。
[0040]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).实施例5:
6-[ (1Ε)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备:向三口瓶中加入化合物4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶50克，再加入350ml甲苯以及(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯38.06克，碳酸钾30克，温度升95°C反应4.5小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品32.3克，收率76%，纯度为99.2%。
[0041](6E) _7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备:向三口烧瓶中加入上述产物6-[(IE) -2- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯32.3克，加入THF330ml和33ml的稀盐酸(0.6mol/L),温度9°C反应3.5小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到28.58克产品，收率为95%，纯度为99%。
[0042](+) - (3R) -7- [4- (4_氟苯基)_6_异丙基_2_ (N-甲基_N_甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯的制备:向三口烧瓶中加入28.58克的上述产物(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二甲基-1，3- 二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷300ml，二氧化锰32.37克，反应温度40°C反应18小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到22.8克产品，收率80%，纯度99%。
[0043] 化合物(+)_(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠的制备:向三口烧瓶中加入22.8克上述产物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶_5_基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF230ml和23ml氢氧化钠水溶液(0.lmol/L),反应温度10°C反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入45ml水溶解，用22ml乙酸乙酯洗涤I次，蒸干水溶液得到20.26克，收率为95%，纯度为99.2%。
[0044]化合物(双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备:向三口烧瓶中加入20.26克上述产物(+)-(3R)_7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸钠，然后加入IIOml纯化水搅拌溶解I小时，开始滴加6.89克乙酸钙水溶液，滴毕，温度20-25°C搅拌2小时，抽滤，在温度45°C真空条件下烘干得到19.3克产品，收率96%，HPLC检测纯度为99%。
[0045]MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDClveOOM) δ: 1.34 (6Η, m)，2.10 (1Η, dd, /=6), 2.35 (1Η,dd, /=6), 3.11 (1Η, m)，3.32 (2Η, m)，3.65 (3Η, s)，3.97 (3Η, s)，4, 97 (1Η, q)，6.12 (1Η, dd, /=18), 6.45 (1Η, d, /=18), 7.35 (2Η, m)，7.76 (2Η, m).综上所述，本发明具有合成路线短、操作简单、所得产品纯度高、可应用于对照品研究等优点。
[0046]需要理解到的是:以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【权利要求】
1.瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于:以4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_ B密唳为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备(双_[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙)，即瑞舒伐他汀钙已知杂质。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤: a)4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6-[ (IE)-2- [4-(4-氟苯基)]-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]_5_嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯； b)6-[ (IE)-2-[4-(4-氟苯基)]-6_异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7- [4-(4-氟苯基)-6-异丙基_2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-(3R，5S)-3, 5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯； c)(6E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]_5_基]-(3R，5S) -3，5- 二羟基-1，3- 二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+) - (3R) -7-[4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸叔丁酯； d)化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代46E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2- [N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-^E)-庚烯酸盐； e)化合物(+)-(3幻-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基_2_[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3_羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物(双-[E-7- [4- (4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。
3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于:步骤a)中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，4- (4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2- [(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]_嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:(1.1~2): (I~3)，反应温度为70~110°C，反应时间为2~6h。
4.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于:步骤b)中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，反应温度为-10~20°C。
5.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于:步骤c)中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10~40°C。
6.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于:步骤d)中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，碱解反应的温度为-10~20°C。
7.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于:步骤e)中，所述钙盐为氯化钙、 乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，反应温度为10~40°C。
【文档编号】C07D239/42GK103936680SQ201410156267
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】李伟信, 周志亮, 吴国文, 季鹏 申请人:润泽制药(苏州)有限公司