一种2,4-哌啶二酮的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2,4-哌啶二酮合成方法，该方法以丙二酸单甲酯和3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸乙酯盐酸盐为初始原料，以二氯甲烷为溶剂、二环己基碳二亚胺（DDC）作为脱水剂、三乙胺为缚酸剂的条件下反应，酰化缩合产物甲基-3-((3-甲氧基-3-羰基丙基)氨基)-3-羰基丙酸酯，在酰化缩合反应过程中以鎓盐类作为催化剂，该催化剂选择性好、副反应少、收率更高。然后在甲醇钠的作用下合环缩成3-(甲酯基（甲氧羰基）)-4-羰基-1,4,5,6-四氢吡啶-2-醇酸钠，再在盐酸体系中脱羧成2,4-哌啶二酮，整个反应中，由于甲氧基容易脱去，反应原料易得，反应条件温和，操作安全且转化率高。
【专利说明】—种2, 4-哌啶二酮的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于精细化工【技术领域】，具体涉及一种医药中间体2，4-哌啶二酮的合成方法。
【背景技术】
[0002]2，4-哌啶二酮是一种重要的医药中间体，它的衍生物广泛用于抗菌、抗肿瘤等领域，如通过2，4-哌唳二酮制备的盐酸阿洛司琼(Alosetron Hydrochloride,其化学名为2，3，4，5-四氢-5-甲基-2- [ (5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3_b]叼I哚-1-酮盐酸盐)，是一种有效的、高选择性5-HT3受体拮抗剂，同时也是近年来FDA批准的第一个用于治疗肠易综合征(IBS)的新药。2，4-哌啶二酮室温下为无色油状物，分子式:C5H4NO2，它是一种较新的医药中间体，现有合成工艺为:以丙二酸单乙酯为原料，利用氯化亚砜为溶剂，加热回流得到酰氯，再和3-氨基丙酸乙酯反应合成，该工艺所用原料腐蚀性很强，易产生副产物并使产品颜色变深，工业化生产中会对环境造成污染。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种2，4-哌啶二酮的合成方法，以解决现有工艺采用原料腐蚀性很强，易产生副产物及对环境造成污染的问题。
[0004]实现本发明的技术方案是:一种2，4-哌啶二酮的合成方法，包括如下步骤:
(1)酰化:向反应瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入化合物I，然后5-15°C温度下加入缚酸剂三乙胺、鎗盐类催化剂、脱水剂二环己基碳二亚胺，保持反应温度在5-15°C，滴加入丙二酸单甲酯，并反应15-20h，结束反应、水洗、蒸馏出化合物II ；
(2)缩合:将上述制备的化合物II溶于甲苯溶液中，在甲醇钠存在和回流条件下缩合得到中间产物B ;
(3)脱羧:中间产物B在盐酸体系中回流脱羧得到2，4-哌啶二酮；
上述化合物I为:3_氨基丙酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸乙酯盐酸盐中的一种，化合物II为甲基-3-((3-甲氧基-3-羰基丙基)氨基)-3-羰基丙酸酯。
[0005]优选的，所述鎗盐类催化剂选自(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯)、(2-(7-偶氮苯并三氮唑)_四甲基脲六氟磷酸酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种，其添加量为化合物I质量的5-7%。
[0006]优选的，所述步骤(1)中反应温度为5_15°C，反应时间为15_20h。
[0007]优选的，所述步骤(2)缩合具体过程是，常温下，向此反应液中加入甲醇钠固体，将此混合物加热回流1-1.5h，至反应完全后，将反应液冷却至5-15°C，过滤得中间产物B，产品为淡黄色固体粉末。
[0008]优选的，所述步骤(3)脱羧具体过程是，向得到的中间产物B中一次性加入盐酸，然后将此反应液加热回流2-3h，浓缩母液，冷却析出最终产品。
[0009]优选的，所述步骤(1)中二氯甲烷添加量为化合物I质量的4一6倍，三乙胺添加量为化合物I质量的I一2倍，丙二酸单甲酯添加量为化合物I质量的0.8— I倍，添加量为化合物I质量的0.8-1倍。
[0010]优选的，所述步骤(2)中甲苯添加量为化合物I质量的0.3倍，甲醇钠添加量为化合物I质量的2.5-3倍。
[0011]优选的，所述步骤(3)中盐酸添加量为化合物I质量的2.5-4倍。
[0012]本发明2，4-哌啶二酮的合成方法的反应过程化学方程式如下:
【权利要求】
1.一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于它包括如下步骤: (1)酰化:向反应瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入化合物I，然后5-15°C温度下加入缚酸剂三乙胺、鎗盐类催化剂、脱水剂二环己基碳二亚胺，保持反应温度在5-15°C，滴加入丙二酸单甲酯，并反应15-20h，结束反应、水洗、蒸馏出化合物II ； (2)缩合:将上述制备的化合物II溶于甲苯溶液中，在甲醇钠存在和回流条件下缩合得到中间产物B ; (3)脱羧:中间产物B在盐酸体系中回流脱羧得到2，4-哌啶二酮； 上述化合物I为:3_氨基丙酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸乙酯盐酸盐中的一种，化合物II为甲基-3-((3-甲氧基-3-羰基丙基)氨基)-3-羰基丙酸酯。
2.如权利要求1所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述鎗盐类催化剂选自(2- (7-偶氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯)、(2- (7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种，其添加量为化合物I质量的5-7%。
3.如权利要求1或2所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中反应温度为5-15°C，反应时间为15-20h。
4.如权利要求3所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)缩合具体过程是，常温下，向此反应液中加入甲醇钠固体，将此混合物加热回流1-1.5h，至反应完全后，将反应液冷却至5-15°C，过滤得中间产物B，产品为淡黄色固体粉末。
5.如权利要求4所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述步骤(3)脱羧具体过程是，向得到的中间产物B中一次性加入盐酸，然后将此反应液加热回流2-3h，浓缩母液，冷却析出最终产品。
6.如权利要求5所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中二氯甲烧添加量为化合物I质量的4一6倍,二乙胺添加量为化合物I质量的I一2倍,丙二酸单甲酯添加量为化合物I质量的0.8— I倍，添加量为化合物I质量的0.8-1倍。
7.如权利要求6所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中甲苯添加量为化合物I质量的0.3倍，甲醇钠添加量为化合物I质量的2.5-3倍。
8.如权利要求7所述的一种2，4-哌啶二酮的合成方法，其特征在于:所述步骤(3)中盐酸添加量为化合物I质量的2.5-4倍。
【文档编号】C07D211/86GK103936666SQ201410156600
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】霍利春, 李春新, 张鹏云, 刘生丽, 路彬, 王琴 申请人:甘肃省化工研究院