一种阿哌沙班的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，其步骤为：（1；中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C；（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D；（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E；（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F；（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G；（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A。本发明操作简便，无苛刻的反应条件，设备要求较低，各步反应收率较高，且中间体稳定性好，解决了中间体的储存问题；能有效地提高产品的纯度。
【专利说明】-种阿脈沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制备领域，尤其是一种阿哌沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban)，化学名：4, 5, 6, 7_四氢-1-(4-甲氧基苯基）_7_氧 代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-1H-吡唑并[3, 4-C]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文 摘登记号CAS :503612-47-3,具有式A结构式：
[0003]
【权利要求】
1. 一种式A所示阿哌沙班的制备方法，
其特征在于：（1)中间体I和中间体II在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物 B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C :
将中间体I和中间体II加入到有机溶剂中，加入过量碱和相转移催化剂，搅拌下反应 至[3+2]环合加成反应完成；滴加过量的酸，搅拌下反应至反应结束；分出有机层，经萃取、 水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的化合物C ; (2) 化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D :
依次加入还原铁粉、氯化铵、水及可与水混溶的有机溶剂，升温至回流，再加入化合物 C，回流反应至结束；热抽滤，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状 的氨基化合物D ; (3) 氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E :
依次将氨基化合物D、三乙胺加入到无水有机溶剂中，低温状态下向反应混合液中缓慢 滴加5-氯戊酰氯与无水有机溶剂的混合溶液，滴毕控温反应至结束，加入水搅拌后，经萃 取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物E; (4) 化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F :
依次将化合物E、强碱和相转移催化剂加入到无水有机溶剂中，搅拌下进行环合反应至 结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化 合物F ; (5) 化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G :
依次将化合物F、强碱加入到可与水混溶的有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌下进行水 解反应至结束，经调酸、抽滤、水洗处理过程，得白色固体粉末状的羧基化合物G ; (6) 羧基化合物G与⑶I反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A :
将羧基化合物G加至无水有机溶剂中，搅拌下加入CDI，羧基化合物G反应完全后加入 过量氨水，搅拌下反应至结束；经抽滤、水洗、重结晶后处理过程得白色固体粉末状的式A 所示阿哌沙班。
2. 根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中：所 述[3+2]环合加成反应阶段中，反应温度为20?70°C;反应时间为3?10小时；所述的碱 选自碳酸钠、碳酸钾和三乙胺；所用相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述中间体I、中间体 II、碱与相转移催化剂的摩尔比为1. 0:1. 0?1. 3:1. 0?5. 0:0· 01?0· 3 ; 所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为〇?40°C，反应时间为0. 5?3小时；所述 的酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。
3. 根据权利要求2所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述[3+2]环合加 成反应阶段中，有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，碱为碳酸钠；反应温度为20?40°C;所述 中间体I、中间体II、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1. 1?1.3:2. 5?3.5:0. 1?0.2 ; 所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为10?30°C，酸为盐酸。
4. 根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中：所 述还原反应在回流温度下进行，反应时间为1?3小时；化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩 尔比为 1. 0:2. 3 ?4. 0:2. 0 ?5. 0 ; 所述步骤（3)中：所述酰胺化反应温度为-10?40°C，反应时间为0. 5?2小时；化合 物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为：1. 0:1. 0?2. 0:1. 0?5. 0 ; 所述步骤（4)中：所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；所述的环合体系pH 范围为7?11 ;所述的环合反应温度为10?70°C，反应时间为1?5小时；所述化合物E、 强碱与相转移催化剂的摩尔比为：1. 〇: 1. 〇?5. 0:0. 05?0. 5。
5. 根据权利要求4所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中：所 述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、乙酸乙酯或THF，化合物C、还原铁粉与氯化铵 的摩尔比为1. 0:2. 5?3. 5:2. 5?3. 5 ; 所述步骤（3)中：无水有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，酰胺化反应温度为-5?10°C， 化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为：1.0:1. 1?1.2:2. 0?3.0 ; 所述步骤（4)中：所述无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或THF，强碱为氢氧化钠；所 述相转移催化剂为四丁基溴化铵；环合体系pH范围为8?9 ;所述环合反应温度为20? 40°C ;所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为：1. 0:2. 0?3. 0:0. 1?0. 2。
6. 根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（5)中：所 述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂； 所述的水解反应体系pH范围为8?13 ; 所述的水解反应温度为〇?70°C，反应时间为1?5小时；所述化合物F与强碱的摩 尔比为：1· 0:1. 0?5. 0。
7. 根据权利要求6所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述可与水混溶的 有机溶剂为小分子脂肪醇、THF、乙酸乙酯或DMF,强碱为氢氧化钠；所述水解反应体系pH范 围为11?13,水解反应温度为20?40°C ;所述化合物F与强碱的摩尔比为：1. 0:2. 0? 3. 0。
8. 根据权利要求1 一 7任意一项所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步 骤（6)中：所述形成活性中间体Η的反应阶段，反应温度为10?70°C，反应时间为0. 5?3 小时；化合物G与⑶I的摩尔比为1.0:1.0?5.0; 所述活性中间体Η的氨解反应阶段，反应温度为-10?40°C，反应时间为0. 5?2小 时；化合物G与ΝΗ3 · H20的摩尔比为1. 0:1. 0?20. 0。
9.根据权利要求8所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述形成活性中间 体Η的反应阶段，无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF或乙醇，反应温度为20? 40°C，化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1. 1?3.0 ; 所述活性中间体Η的氨解反应阶段，反应温度为-5?20°C，化合物G与NH3. H20的摩 尔比为 1. 0:10. 0 ?15. 0。
【文档编号】C07D471/04GK104045637SQ201410157449
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】尚振华, 王江霞 申请人:河北科技大学