一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法，具体而言，涉及一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的催化合成方法，所述方法采用4-氯苯胺和呋喃-2-甲酸为原料，在催化剂和助剂的存在下，于亚硝酸叔丁基酯的作用下低温反应而高效制备得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸。本发明的复合催化体系出乎预料地发挥了协同催化的功能，从而明显改善了产品的收率和质量，并加快了反应进程，具有广阔的工业化生产前景和市场价值。
【专利说明】一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体的合成方法，更具体地涉及一种神经病理性疼痛治疗药物，即A-803467钠离子通道抑制剂的中间体的合成方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002]A-803467是一种选择性钠离子通道抑制剂，全名为5_(4_氯苯基)_2_(3，5_ 二甲氧基苯基氨基)酰基呋喃，该药物由雅培公司开发研制，其在钠离子通道家族中具有高效性和显著的选择特异性。而5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸是合成A-803467的关键中间体，现有技术中已存在诸多5-(4-氯苯基)_呋喃-2-甲酸的合成工艺例如:
[0003]JP2009298727A和W02005080367A1的专利申请均采用了一种以芳基硼酸和溴代或氯代芳烃为原料，在钯配合物的存在下，经过催化的Suzuki偶联反应制备得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，该工艺收率约为80%，反应式如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化的合成方法，所述方法包括如下步骤:向反应釜中加入4-氯苯胺和呋喃-2-甲酸，再加入铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂以及反应助剂，搅拌下加入亚硝酸叔丁基酯，保温反应；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取、所得水相加酸酸化，析出固体后，过滤、真空干燥得到5-(4-氯苯基)_呋喃-2-甲酸。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述铜化合物为CuCl2、CuS04、乙酸铜[Cu (OAc) 2]、乙酰丙酮铜[Cu (acac) 2]、Cu (OTf) 2等中的任意一种或多种,最优选为乙酰丙酮铜[Cu (acac) 2]。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述铈化合物为Ce(NO3) 3、CeCl3或Ce2(SO4)3或它们的水合物中任意一种或多种，最优选为Ce2 (SO4) 3。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成工艺，其特征在于:所述反应助剂为1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐和AgBF4的混合物，混合物中1- 丁基-1-甲基吡咯烷氯盐和AgBF4的质量比为1:0.2-0.5。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成工艺，其特征在于:4_氯苯胺与铜化合物的摩尔比为 1:0.1-0.3。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成工艺，其特征在于:4_氯苯胺与铈化合物的摩尔比为 1:0.1-0.3。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成工艺，其特征在于:4_氯苯胺与呋喃-2-甲酸的摩尔比为1:0.7-1 ο
8.如权利要求1-7任一项所述的合成工艺,其特征在于:4_氯苯胺以摩尔(mol)计与反应助剂以质量克(g)计的比例为l:50-100mol/g。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成工艺,其特征在于:4_氯苯胺以摩尔(mol)计与亚硝酸叔丁基酯以体积毫升(ml)计的比为l:95-110mol/ml。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成工艺，其特征在于:反应温度为5-10°C;反应时间为6-10h。
【文档编号】C07D307/68GK103951641SQ201410157511
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】李海燕, 王岭, 刘英北 申请人:青岛市中心医院