一种利伐沙班中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了利伐沙班中间体的合成方法，将化合物V的羟基转化成高活性的离去基团，生成化合物IV；亲核试剂W1(NH)W2在碱的存在形成氮负离子，再与化合物IV反应得到化合物III；化合物III通过脱除保护基反应得到利伐沙班中间体化合物II，即4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮或其盐。本发明提供的新方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好且适合工业化生产。
【专利说明】一种利伐沙班中间体的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及抗凝血药物利伐沙班中间体的合成方法，具体地涉及利伐沙班中间体4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉_3_酮及其盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]利伐沙班(Rivaroxaban),化学名称为5_ 氯-N- (((5S) ~2~ 氧代 _3_ (4_ (3_ 氧代-4-吗啉基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基-2-噻吩甲酰胺，其结构如式(I)所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种利伐沙班中间体II的合成方法，其步骤如下: a)将化合物V的羟基转化成高活性的离去基团，生成化合物IV； b)亲核试剂W1(NH)W2在碱的存在形成氮负离子，再与化合物IV反应得到化合物III ; c)化合物III通过脱除保护基反应得到化合物II，即4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮或其盐； 其反应式如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中化合物IV的离去基团L为卤素或磺酸酯-OSO2R，其中卤素选自氯、溴或碘，R选自C1-C6的烷基、取代或未取代的芳香基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中的W1和W2分别为选自碳酰基、烧氧擬基、二烷基娃基或~烷氧基憐酸基中的一种，W1和W2相同或不同。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中的亲核试剂W1(NH)W2为选自六甲基二硅氮烷、丁二酰亚胺、N-甲酰基甲酰胺、双(叔丁氧羰基)胺、N-叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯、N-(叔丁氧基羰酰)磷氨酸二乙酯或0，O- 二乙基磷酸-N-三甲基硅基酰胺中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤c)化合物III脱除保护基反应用质子酸脱除，其中质子酸为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或氟乙酸中的一种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤b)中亲核试剂W1(NH)W2为丁二酰亚胺时，步骤c)化合物III脱除保护基反应在碱性溶液条件下进行，其中的碱为碱金属氢氧化物氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中的碱为选自碱金属的碳酸盐、金属氢氧化物、金属氢化物、金属烷氧化物、金属烃基化物中的一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠，金属氢化物为氢化钠或氢化钾，金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂，金属烃基化物为正丁基锂、甲基锂或苯基锂。
9.一种如式III所示的化合物:
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述W1(NH)W2为选自六甲基二硅氮烷、丁二酰亚胺、N-甲酰基甲酰胺、双(叔丁氧羰基)胺、N-叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯、N-(叔丁氧基羰酰)磷氨酸二乙酯或O，O- 二乙基磷酸-N-三甲基硅基酰胺中的一种。
【文档编号】C07D413/10GK103965184SQ201410157927
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】张席妮 申请人:上海方楠生物科技有限公司