一种选择性非甾体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种非甾体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法，该发明以化合物一和化合物二为原料，在硫酸铜和抗坏血酸共同催化下，分子间通过[3+2]偶极环加成反应合成塞来昔布分子的吡唑坏，从而合成了塞来昔布(见图1)。该方法操作简单，条件温和，收率较高，是一种有效合成塞来昔布的新方法。
【专利说明】一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex (塞来昔布)的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药化工领域,具体涉及一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法。
【背景技术】
[0002]Celebrex (塞来昔布)是1999年通过美国国家食品与药品监督管理局(FDA)的批准正式上市，标志着全球首款选择性非留体抗炎镇痛药诞生。塞来昔布为新一代选择性C0X-2抑制剂，只抑制C0X-2，不影响C0X-1功能，因此具有保护胃肠道作用的C0X-1合成产物生成不会被抑制，成功解决了传统非留体抗炎镇痛药胃肠损伤方面的百年难题，被喻为“里程碑式的突破”。
[0003]目前关于塞来昔布的合成方法主要有US5521207的合成方法(方程式如图1所示)和W02003024400(方程式如图2所示)等。
【专利附图】
【附图说明】
[0004]图1是US5521207中塞来昔布合成方法方程式。
[0005]图2是W02003024400中塞来昔布合成方法方程式。
[0006]图3是本发明中设计的一种塞来昔布合成方法方程式。
[0007]具体操作实施
[0008]室温下将化合物一(LOmmol)和化合物二(LOmmol)溶于乙腈(3mL)中后加入水(1.0mL)，接下来加入10%硫酸铜溶液(0.02mL，0.lmmol)，20 %抗坏血酸溶液(0.02mL,
0.2mmol)，和醋酸钠(382mg，4.0mmol)。混合溶液加热于45°C反应I小时。将反应液减压旋干后加入甲醇(ImL)和氨水(5mL)，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干过柱分离得产物(方程式如图3所示)。
【权利要求】
1.一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法。其合成方法是以化合物一和化合物二(见图一)为原料，首先溶解于相应的溶剂中，再加入适宜量的硫酸铜，抗坏血酸和醋酸钠水溶液。将混合溶液加热反应数小时，后处理得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法特征在于:其合成方法为化合物一和化合物二(见图一)为原料摩尔比为1.0: 0.8；1.0: 0.9 ；1.0: 1.0 ；1.0: 1.1 ；1.0: 1.2 等，其较优条件为乙 1.0: 1.0。
3.根据权利要求1所述的一种选择性非留体抗炎镇痛约Celebrex(塞来昔布)的合成方法特征在于:其所用的相应溶剂可以是乙腈，丙酮.1，4_ 二氧六环，四氢呋喃等，其较优条件为乙腈。
4.根掘权利要求1所述的一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法特征在于:其所用水溶液中水质量与所用有机溶剂质量比例可以是1: 5;1: 4;I: 3 ；1: 2 ；1: I等，其较优条件为1: 3。
5.根据权利要求1所述的一种选择性非留体抗炎镇痛约Celebrex(塞来昔布)的合成方法特征在于:其以硫酸铜，抗坏血酸为催化剂，醋酸钠为相应碱。
6.根据权利要求5所述，硫酸铜和抗坏血酸的用量为10%和20%为较优条件。
7.根据权利要求5所述.醋酸钠的用量可以是I当量，2当量，3当量.4当量，5当量等，其较优条件为4 当量。
8.根掘权利要求1所述的一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法特征在于:其所维持温度可以是0-100摄氏度，其较优条件为45摄氏度。
9.根据权利要求1所述的一种选择性非留体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的合成方法特征在于:其反应时间为0.5,1,1.5，2，3小时，其较优反应时间为I小时。
【文档编号】C07D231/12GK103992273SQ201410157851
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】王小龙, 张大成 申请人:南京中医药大学