ERβ-选择性物质的前药、它们的制备方法和包含这些化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：：ERβ-选择性物质的前药、它们的制备方法和包含这些化合物的药物组合物的制作方法ERp-选择性物质的前药、它们的制备方法和包含这些化合物的药物组合物本发明涉及通式(I)的ERP-选择性物质的前药、它们的制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及它们用于制备药物的应用，在两种性别的生物体中雌激素都发挥着重要的作用。在成熟生物体中，雌激素参与性征印记。在两种性别中，雌激素控制性成熟期间生物体内的变化，如生长突增以及然后的骨骼生长完成。在生命的所有阶段，雌激素在两种性别的骨骼代谢中都发挥着重要作用(1,4)。它们的丢死导致骨质退化并涉及增加骨脆性的危险。在女性中，在生物体内卵巢分泌的雌激素占主导作用。在妊娠期，胎盘形成大量雌激素。在男性中，雌激素主要通过睾酮或肾上腺雄激素在不同的效应器官如中枢神经体系(CNS)、骨骼或肠上皮中芳香化来"外周"产生。这一适应使在血液中的雌二醇水平非常低的男性中，允许生理性雌激素效应。在有芳香化酶或雌激素受体遗传缺陷的男性和女性中，骨骼的生长和发育被严重干扰(2)。而对于天然雌激素，由于其低口服生物利用度，口服给药(10)是有问题的，传统化学修饰的改善生物利用度的雌激素(例如乙炔基雌二醇)通常具有在肝脏中产生显著增加的雌激素样作用的缺陷(3，9，10)。这种肝脏的雌激素样作用性(estrogeneity)涉及多种功能例如转运蛋白、脂肪代谢、血压调节和凝血因子(5，7，11，12，14)。另外，对于保护肌肉和骨骼特别重要的IGF-I(8)的分泌受肝脏雌激素样作用的负性影响(12,13,6)。基团Z在WO01/T7139中，描述了新的8p-取代雌三烯，其中8(3-取代基可以是直链或支链的、任选部分或完全卤化的、具有至多5个碳原子的烷基或烯基、乙炔基或丙-l-炔基，表明其作为药物活性成分在体外与对大鼠子宫的雌激素受体制备物相比对大鼠前列腺的雌激素受体制备物具有较高的亲和力，且在体内与对子宫相比对骨骼具有优先作用，和/或关于刺激5HT2a-受体和-转运蛋白表达具有明显的作用。这些化合物优选可以用于治疗由雌激素缺乏引起的疾病。这些8P-取代雌三烯的缺点是它们的口服生物利用度不够以及代谢不稳定性。从WO01/91797已知，甾体化合物通过-S02NI^I^基团与红细胞结合并富集在那里。所述化合物在红细胞和血浆之间的浓度比为10-1000:1，优选30-1000:1;从而可以描述为在红细胞中形成贮库。通过所述化合物与红细胞强结合，避免在通过肝脏期间代谢。不利的是，尽管用所示剂量减少了代谢，但是没有给出治疗相关的活性成分水平。因此，本发明的目的是提供ER(3-选择性化合物的前药，其使得ER(3-选择性化合物可口服生物利用。这一目的通过其中基团Z连接于要释放的类固醇的通式(I)的8(3-取代雌三烯的氨磺酰化合物以及它们药学可接受的盐来实现，其中n可以表示数值0-4，R1表示基团-802服2或-NHS02NH2，其中r2、rs和x、xm皮此独立地表示氢原子、卤素原子、腈基、硝基、Q.5-垸基、p=l-3的CpF2p+1基团、基团OC(0)-R2Q、COOR2°、or20、c(o)nhr2Q或oc(o)nh陽r21，其中R"和R21为d.5-垸基、〔3.8-环烷基、芳基、d(亚烷基芳基、基团ZCM-亚烷基-C3-8-环烷基或C3.8-亚环烷基-d—4-垸基，且R"另外可以表示氢原子，或R2可以表示基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、W和X、X'彼此独立地表示氢原子、卤素原子、腈基、硝基、C.5-烷基、p=l-3的CpF2p+1基团、基团OC(0)-R2G、COOR2。、OR20、C(O)NHR加或OC(O)NH画R21，其中112()和R"为C,.5-烷基、03.8-环烷基、芳基、CM-亚烷基芳基、d—4-亚烷基-c3-8-环垸基或C3.8-亚环烷基-d.4-烷基，且R^另外可以表示氢，或R3可以表示基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、W和X、XM皮此独立地表示氢原子、卤素原子、腈基、硝基、Ci-5-垸基、p=l-3的CpF2p+I基团、基团OC(0)-R2G、COOR2G、OR20、C(O)NHR2。或OC(O)NH-R21，其中f和r21为d.5-垸基、(:3.8-环垸基、芳基、CM-亚烷基芳基、d.4-亚烷基-C3.8-环垸基或C3.8-亚环烷基-d.4-烷基，且R^另外可以表示氢，且类固醇表示式(A)的甾体ABCD-环体系其中基团R3、R8、R"和R"具有以下含义W可以是Z，且R"可以是OH基团，三(d-C4-烷基)甲硅氧基或基团OC(0)-R2()，或者W可以是OH、OMe、三(d-Cr烷基)甲硅氧基或基团OC(0)-R2且R"可以是Z，且rs可以是支链或直链的，任选部分或完全卤化的、具有至多3个碳原子的垸基、烯基或炔基，R"可以是氢原子、卤素原子或甲基，其中取代基R"和R^在每种情况下均可以都在a-和P-位。此外，本发明包括作为药物活性成分的新化合物、它们的制备、它们的治疗应用以及包含所述新物质的给药剂型。本发明涉及本身不能与雌激素受体结合而从其包含的母体雌激素释放到体内的雌激素衍生物、它们的制备方法以及包含这些化合物的药物组合物。本发明的化合物为在酯基Z皂化后释放ERp-选择性雌激素(母体雌激素)的前药。通过绝对和相对严重的弱化的经过ERa的作用，任何标准雌激素治疗对子宫、乳腺和肝脏的不希望的雌激素作用都被避免，如它们对于非分离的雌激素是典型的。如果它们由ERP介导，尤其是在中枢神经系统中，在循环系统中以及在骨骼中，本发明的化合物具有治疗有利的雌激素活性。本发明的物质优选用于口服治疗。与它们的母体雌激素相比，本发明的化合物具有显著提高的口服生物利用度，提高的全身但通常降低的肝脏雌激素样作用。通过希望的和不希望的激素效应的分离，使得可能获得同时更具有治疗作用以及与现有技术相比更相容的药物。本发明的物质在体内酶解或水解，其中不需要类固醇硫酸酯斷STS)例如用于雌二醇-3-氨基磺酸酯的分解。因此，通常用于雌激素-3-氨基磺酸酯以及对获得强雌激素效应不利的类固醇硫酸酯酶的抑制也能被避免，这在人中对雌激素氨基磺酸酯是典型的。在使用天然雌激素(雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮硫酸、结合雌激素)口服治疗的情况下，以及在使用雌二醇氨基磺酸酯的情况下，在血液中主要有高水平的雌酮(IO)。不同于在循环中，在血液中雌二醇的浓度低于雌酮的浓度。因此这是不利的，因为雌酮是比雌二醇低效的雌激素。因此，与现有技术的那些相比，本发明的物质的优点为优先释放各自的母体雌激素，例如8(3-乙基雌二醇、8|3-甲基雌二醇、8B-乙烯基雌二醇和8B-二氟乙烯基雌二醇，而不是无活性的雌酮衍生物。因此，本发明的通式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐可以用作药物制剂中的单独组分或与特别是抗雌激素或孕激素组合。特别优选与ERa-选择性抗雌激素或与外周选择活性的即不通过血脑屏障的抗雌激素组合。所述物质和包含它们的药物特别适合于治疗围绝经期和绝经后症状，尤其是潮热、睡眠障碍、易激惹性、情绪不稳定、失禁、阴道萎縮和激素缺乏引起的精神障碍。所述物质还适合于激素替代和用于治疗在由手术、药物等引起的卵巢功能障碍中的激素缺乏引起的症状。预防绝经后女性和更年期男性、经子宫切除术的女性或使用LHRH拮抗剂或激动剂治疗的女性的骨量丢失也是其一部分。本发明的ERB-选择性激动剂的前药可以单独或与抗雌激素、芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)联合使用，用于治疗前列腺增生以避免雌激素剥夺或减少其效应。作为抗雌激素，优选使用7a-[9-[(4,4,5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17J3-二醇(氟维司群)。作为要使用的芳香化酶抑制剂，考虑以下的化合物阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、福美斯坦和来曲唑。作为SERM，考虑选自以下的化合物雷洛昔芬、他莫昔芬和5-(4-{5-[(1^)-(4，4，5,5，5-五氟戊基)-亚磺酰基]-戊基}苯基)-6-苯基-8,9-二氢-711-苯并环庚烯-2-醇(000/03979)。所述化合物还适合于减轻男性更年期和绝经期症状，即用于男性和女性的激素替代治疗(HRT)，即不仅用于预防而且用于治疗，除了用于治疗痛经的伴随症状还用于治疗痤疮。此外，所述物质可以用于预防激素缺乏引起的骨量丢失和骨质疏松，用于预防心血管疾病，尤其是血管疾病如动脉硬化，用于抑制动脉平滑肌细胞增生和用于治疗原发性肺性高血压。此外，所述物质可以用于治疗炎性疾病和免疫系统疾病，尤其是自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病以及子宫内膜异位症。所述化合物可以用于治疗关节炎症状，尤其是在导致雌激素剥夺的治疗例如在使用芳香化酶抑制剂或GnRH拮抗剂或激动剂治疗之后用于治疗关节炎症状。此外，所述化合物可以用于治疗男性生育障碍和前列腺疾病。本发明的化合物适合于前列腺癌的雌激素治疗。所述化合物还可以与天然维生素D3或与骨化三醇类似物联合用于骨骼构建或者作为引起骨量丢失的治疗(例如(使用糖皮质激素、芳香化酶抑制剂、GnRH激动剂或拮抗剂治疗(化疗))的支持治疗。最后，通式(I)的化合物可以与孕酮受体调节剂，例如中孕酮(mesoprogestin)如asoprisnil-联合使用，特别是用于激素替代治疗和用于治疗妇科疾病。此外，本发明的通式(I)的化合物可以用于治疗由例如化疗引起的脱发。在EP-A0346014中已描述了同时、序贯或单独用于围绝经期或绝经后的选择性雌激素疗法的包含雌激素和纯抗雌激素的治疗产品。在本发明中，"Q.5-垸基"定义为具有至多5个碳原子的支链或直链烷基，其可以被例如卤素、OH或CN取代。例如，可以提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。根据本发明，上述"C3—8-环烷基"表示可以被例如卤素如氟、氯或溴、OH或CN取代的单环或双环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羟基环己基。在本申请中，术语"芳基"定义为具有6至15个碳原子的取代或未取代的芳基，例如苯基、取代的苯基如卤代苯基或硝基苯基或萘基。在本申请中，术语"d(亚烷基芳基"定义为被至少一个芳基取代的二取代垸基。两个基团总共具有7至15个碳原子，其中芳基可以带有其它取代基，例如卤素原子。实例为苄基或卤代苄基。在本申请中，术语"d.4-亚烷基-C3,环垸基"定义为被(:3.8-环烷基取代的二取代烷基。两个基团总共具有4至12个碳原子，其中环烷基可以带有其它取代基，例如卤素原子。实例为环戊基乙基、环己基甲基或环己基乙基。在本申请中，术语"C3-8-亚环垸基-CL4-烷基"定义为被d,烷基取代的二取代(:3.8-亚环烷基。两个基团总共具有4至12个碳原子，其中所述基团可以带有其它取代基，例如卤素原子。实例为丙基环己基或丁基环己基。三烷基甲硅氧基例如为三甲基甲硅氧基或叔丁基二甲基甲硅氧基。在本发明中，术语"卤素原子"定义为氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯和溴。数值"n"优选为0、l或2。R1优选表示基团-S02NH2，其中R2、R3、X1和X彼此独立地优选为H、F或Cl原子或OH或甲氧基。W优选表示基团-S02NH2，其中R1、R3、X1和X彼此独立地优选为H、F或Cl原子或OH或甲氧基。RS优选表示基团-S02NH2，其中R1、R2、X1和X彼此独立地优选为H、F或Cl原子或OH或甲氧基。^优选为H原子。RS优选为甲基、乙基、乙烯基、二氟乙烯基、乙炔基或丙炔-l-基。RS特别优选为甲基、乙基、乙烯基和二氟乙烯基。Y优选为OH、OMe、三甲基甲硅氧基、叔丁基二甲基甲硅氧基、苯甲酸酯、氨磺酰基苯甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、butcydate或环戊基丙酸酯基团。R^优选表示OH、三甲基甲硅氧基、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、苯甲酸酯或任选卤化的氨磺酰基苯甲酸酯基团。在本发明中，特别优选的化合物列举如下1)(3，-羟基-8，(3-甲基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，2)(3，-羟基-8，(3-乙基-雌-1，，3，，5，(10，)-三烯-17，卩-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，3)(3，-羟基-8，(3-乙烯基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，4)(3，-羟基-8，|3-甲基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，5)(3，-羟基-8，P-乙基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，6)(3，-羟基-8，(3-乙烯基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，7)(3'-乙酰氧基-8，P-甲基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，8)(3'-乙酰氧基-8，f3-乙基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，9)(3'-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，10)(3，-乙酰氧基-8，p-甲基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，11)(3，-乙酰氧基-8，P-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，12)(3'-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，13)(3，-苯甲酰氧基-8，(3-甲基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，14)(3，-苯甲酰氧基-8，(3-甲基-雌-1，,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，15)3，-苯甲酰氧基-8，(3-乙基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，16)(3，-苯甲酰氧基-8，P-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，l3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，17)(3，-苯甲酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，18)(3，-苯甲酰氧基-8，|3-乙烯基-雌-1，，3，，5，(10，>三烯-17，|3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，19)(3，-羟基-8，|3-乙烯基-雌-1，，3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)2-氯-5-氨磺酰基苯甲酸酯，20)(3'-羟基-8，p-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯，21)(3，-羟基-8，P-甲基-雌-r，3，，5，(10，)-三烯-17，f3-基)2-氯-5-氨磺酰基苯甲酸酯，22)(3，-羟基-8，卩-甲基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯，23)(3'-羟基-8，f3-乙基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)2-氯-5-氨磺酰基苯甲酸酯，24)(3'-羟基-8，P-乙基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯，25)(n，P-(正戊酰氧基)-8，p-乙烯基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，26)(17，卩-(正戊酰氧基)-8，卩-甲基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，.27)(17，卩-(正戊酰氧基)-8，p-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，28)(17，卩-苯甲酰氧基-8，p-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，29)(17，P-苯甲酰氧基-8，(3-甲基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，30)(17，卩-苯甲酰氧基-8，(3-乙基-雌-1，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，31)(17，P-(正戊酰氧基)-8，(3-乙烯基-雌-l，,3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，32)(17，P-(正戊酰氧基)-8，P-甲基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，33)(17，卩-(正戊酰氧基)-8，p-乙基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，34)(17，卩-苯甲酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，35)(17，13-苯甲酰氧基-8，P-甲基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，36)(17，卩-苯甲酰氧基-8，(3-乙基-雌-1，，3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，37)(17，P-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，38)(17，(3-乙酰氧基-8，(3-乙基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯,39)(17，P-乙酰氧基-8，(3-甲基-雌-r，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯,40)(17，P-乙酰氧基-8，P-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，41)(17，(3-乙酰氧基-8，p-乙基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，42)(17，(3-乙酰氧基-8，(3-甲基-雌-1，,3，，5，(10，)-三烯-3，-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，43)(3，-甲氧基-8，p-乙烯基-雌-l，,3，，5，(10，)-三烯-17，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯,44)(3'-甲氧基-8，P-乙基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-n，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，45)(3，-甲氧基-8，P-甲基-雌-l，，3，，5，(10，)-三烯-17，(B-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯，46)(3'-甲氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯,47)(3，-甲氧基-8，P-乙基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯，48)(3，-甲氧基-8，(3-甲基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，卩-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯。体内试验试验原理和试验内容:将成年Wistar大鼠的卵巢切除，在手术14天后用于本发明的物质的研究。治疗持续3天(第l-3天)，并在第4天将动物处死。然后回收血桨用于激素分析和临床化学测定并测定子宫重量。在卫星试验中，将相应条件的动物处死，并在一次治疗后和其它时间(参见图1和2)采集它们的血样。<image>imageseeoriginaldocumentpage20</image>一次口服给予lmg/只动物后，大鼠血浆中8P-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-3,17(3-二醇水平(8-乙烯基-￡2)升高。可以观察到，在给予lmg/只动物(3，-羟基-8，P-乙烯基雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯后比在口服给予8-乙烯基-E2后，8-乙烯基-E2水平有较大的升高。在大鼠体内实验中，发现在口服给予本发明的化合物后，可以注意到母体雌激素具有意料不到的大的升高。例如在8P-乙烯基-雌二醇的17-苯甲酸酯和17-乙酸酯时，不是这种情况。不同于传统的雌激素，本发明的物质对子宫、卵巢和肝脏没有任何作用。体外试验a)血浆浓度比—试验原理和试验内容本发明的物质的S02-NH2基团可以通过与碳酸酐酶结合而导致在红细胞中浓集。测量由受试物对红细胞结合的雌二醇-3-氨基磺酸酯的置换。试验制备物将人血与由"C-标记的和未标记的雌二醇氨基磺酸酯组成的混合物混合。在选择的作用点，红细胞被饱和，且在血浆/红细胞中的分布为40:60。将第二个血样与由"C-标记的雌二醇氨基磺酸酯和未标记的受试物组成的混合物混合。由血浆中"C-标记的雌二醇氨基磺酸酯的份数计算相对结合亲和力高比例=受试物从红细胞中强的置换"C-雌二醇氨基磺酸酯=高结合亲和力。与在WO01/91797中公开的结果相比，本发明的化合物在红细胞和血浆之间的浓度比不在10-1000:1的范围内，而是在<10:1的范围内。在(3'-羟基-8(3，-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯的情况下，比例为例如接近1.4:1。b)碳酸酐酶抑制-试验原理和试验内容碳酸酐酶催化C02水合。试验制备物将恒定的C02气流导入与碳酸酐酶I或碳酸酐酶II混合的缓冲液中。测量参数为将pH降低到限定的范围内所需要的时间。该参数反映在介的IC5。-抑制值。在检测的浓度区间，受试物没有导致上述酶的完全抑制。表1:人碳酸酐酶I和II的IC^-抑制值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>文献C.Landolfi,M.Marchetti,G.Ciocci,andC.Milanese,JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods38，169-172(1997)。尽管低的血浆浓度比，但是在所有情况下都可以证明与红细胞中的两种同工酶碳酸酐酶CAI和CAII的结合(抑制)。由对碳酸酐酶亲和力导致的与红细胞的结合对作为雌激素的特性是重要的。该结合对于首次通过肝脏时减少口服给予的物质的摄取是重要的。对红细胞的碳酸酐酶的高或低亲和力、从贮库中较快或延缓释放以及随后的水解决定本发明的物质的治疗适用性。因此，本发明的化合物开创了给予等摩尔量的物质获得更高的、短期的激素水平或均匀低的、长期的激素水平的可能性。结果，作用的活性强度和持续时间被改变，并使得实现适于生物体的治疗成为可能。这些试验结果开创了本发明的通式(I)的化合物用于激素替代治疗(HRT)以及男性和女性中的激素引起的疾病中的多种可能应用。因此，本发明的主题还为药物组合物，其包含至少一种通式(I)的化合物以及任选的药学相容的辅剂和赋形剂。与它们的母体雌激素相比，本发明的物质具有基于减少肝脏摄取以及释放的雌激素更均匀和更长期的血液水平的改善的药理学和药代动力学特性。剂量通式(I)的ErP-选择性化合物口服给予用于本发明的应用。本发明的化合物在人中用于治疗围绝经期和绝经后的症状、激素缺乏引起的症状、妇科疾病如卵巢功能障碍和子宫内膜异位症、男性和女性生育障碍、激素诱发的肿瘤疾病以及用于男性和女性的激素替代治疗的适合剂量，取决于适应症，为5吗/日至2000mg/日，取决于患者的年龄和组成，其中每日必要剂量可以一次或分几次给予。对于妇科疾病如卵巢功能障碍和子宫内膜异位症，在这种情况下，考虑在0.5和100mg之间的剂量;对于治疗男性和女性的生育障碍，考虑5吗至500mg的剂量；对于激素诱发的肿瘤疾病，考虑5至500mg的剂量，而对于男性和女性的激素替代治疗，考虑5吗至100mg的剂量。除了常用的赋形剂和/或稀释剂以外，所述药物组合物包含至少一种通式I的化合物。本发明的物质还可以与孕激素、抗孕激素或中孕酮联合治疗使用。本发明的物质优选单独作为活性成分在药物制剂中使用。本发明的药物以已知的方式使用相应于所需要的给药类型的常用的固体或液体赋形剂或稀释剂以及常用的制药工业的辅剂以适合的剂量制备。优选的制剂以适合口服给药的剂型存在。这些剂型为例如片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、溶液剂或混悬剂或其它贮存形式。相应的片剂可以通过例如将活性成分与己知的辅剂混合而获得，所述辅剂例如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂如淀粉或明胶；润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或用来实现贮库效应的试剂如羧聚乙烯、羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸酯。所述片剂还可以由几层组成。类似于片剂制备的包衣核用通常用于片剂包衣的试剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、氧化钛或蔗糖可以相应地制备包衣片剂。在该情况下，包衣片剂的壳还可以由几层组成，其中可以使用上述片剂中提及的辅剂。具有本发明的通式I的化合物的溶液剂和混悬剂可以包含额外的改善口味的试剂如糖精、环己烷氨基磺酸盐或蔗糖，以及例如芳香剂如香草或橙提取物。此外，它们可以包含助悬剂如羧甲基纤维素钠或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。可以通过例如将通式I的化合物与惰性赋形剂如乳糖或山梨糖醇混合并包封于明胶胶囊中来制备包含通式I的化合物的胶囊剂。适合的栓剂可以通过例加与为此目的提供的赋形剂如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合来制备。以下的实施例解释本发明，而非限制本发明。实施例l(3'-羟基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-萄-3-氨磺酰基苯甲酸酯3，17|5-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯将1.0g8-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-3，17卩-二醇添加到18ml的DMF中并与2.8g咪唑和3.6g叔丁基二甲基氯硅烷混合。将溶液于室温下搅拌2小时，然后用正己烷萃取。将有机相用饱和食盐水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓縮。以此方式，获得2.0g粗制3，17p-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯。H-NMR(CDC13):0.01,0.03(s,3H，SiMe7t-Bu),0.17(s,6H,SiMe，t-Bu),0.73(s,3H,H-18)，0.88(s，9H，SiMet-Bu),0.96(s，9H，SiMe，t画Bu),3.54(t,1H，H-17),6.49(d,1H,H-4)，6.58(dd，1H,H-2),7.08(d,1H,H墨l)。H叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，、5(10)-三烯-17p-醇变体l将来自上一步骤的3.79g粗制3,17p-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-l,3，5(10)-三烯于室温下溶于245ml的THF和145ml的乙腈中。然后，产生由240ml乙腈、0.4ml水和1.2ml氯三甲基硅烷组成的溶液，并将140ml的该溶液滴加到类固醇溶液中。21小时后，将其与二氯甲垸混合，用水洗涤，经硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓縮。将如此获得的2.84g粗制产品通过硅胶柱色谱(环己傲乙酸乙酯8:2)纯化。以此方式，获得640mg(22%)3-(叔丁基二甲基-甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-17卩-醇。^-NMR(CDC13):0.17(s,6H,SiMe，t-Bu),0.78(s，3H,H-18),0.96(s,9H,SiMe，t-Bu),3.63(t，1H,H-17),6.49(d，1H，H國4)，6.58(dd，1H，H-2)，7.08(d，1H，H-1)。变体2将100mg的3,17(3-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯溶于30ml丙酮中，与3.5ml5。/。的盐酸混合并于室温下搅拌2小时。然后将其与水和乙酸乙酯混合，分离出有机层，使用水洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪中蒸发浓縮。将粗制产物经硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯9:1)纯化后，获得31mg(40%)无色的3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-17卩-醇。(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-3-氯磺酰基苯甲酸酯将300mg的3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-1，3,5(10)-三-17卩-醇溶解于15ml的四氢呋喃(THF)中并与150mg氢化钠混合。然后滴加在3mlTHF中的由0.3ml3-(氯磺酰基)-苯甲酰氯组成的溶液并回流4小时。将冷却的反应溶液倒入冰水中，使用二氯甲烷萃取，将有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪中蒸发浓縮。经硅胶柱色谱(环己垸)纯化后，以此方式获得198mg(44%)的(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1',3',5'(10')-三烯-17'P-基)-3-氯磺酰基苯甲酸酯。(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯将198mg的(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'(3-基)-3-氯磺酰基苯甲酸酯与20ml二氯甲烷和20ml25%的氨水溶液混合并于室温下搅拌。2小时后，将其与水和二氯甲垸混合，分离各相，并将有机相用水洗涤至中性。经硫酸钠干燥后，将其在旋转蒸发仪中蒸发浓縮。这样，获得144mg(75%)(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1',3'，5'(10')-三烯-17'卩-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯。化NMR(CDC13):0.15(s,6H，SiMe，t國Bu),0.93(s,9H，SiMet-Bu),0.93(s，3H,H-18)，4.83(t,1H，H-17),6.47(d,1H，H-4)，6,56(dd，1H，H画2)，7.09(d,1H，H画1)。(3'-羟基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯将90mg氟化四丁基铵添加到在10ml四氢呋喃中的144mg(3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-r，3'，5'(10')-三烯-17'13-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯中，于室温下搅拌2小时，然后与水和二氯甲垸混合。将有机相用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并通过在旋转蒸发仪中蒸发浓縮。将泡沫样的粗制产物通过硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯8:2)纯化。这样，获得36mg(31%)(3'-羟基-8'-乙烯基雌-r，3'，5'(10')-三烯-17'(3-基)-3-氨磺酰基苯甲酸酯。iH-NMR(CDC13):0.92(s,3H,H-18),4.82(t,1H，H隱17)，6.39(d,1H,H-4):6.48(dd，1H，H-2),7.00(d,1H，H-l)。实施例2(3'-羟基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯((3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯将750mg(2.6mmol)4-磺酰氨基-苯甲酰氯(4-sulfamido-benzoylchloride)和28mg的4-二甲基氨基吡啶添加到在4ml吡啶中的300mg3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-17p-醇中并于室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤出沉淀并将如此获得的粗制产物(913mg)不经另外纯化用于下一步骤。(3'-羟基-8'-乙烯基雌-l'，3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯将278mg氟化四丁基铵添加到在30ml的四氢呋喃中的913mg的粗制((3'-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-8'-乙烯基雌-l',3'，5'(10')-三烯-17'p-基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯中，并于室温下搅拌2小时。然后将反应溶液溶于二氯甲烷和水中，将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓縮。将粗制产物通过硅胶柱色谱(环己垸，乙酸乙酯1:1)纯化并从甲醇中重结晶。以此方式获得147mg(42%)(3'-羟基-8'-乙烯基雌-1'，3'，5'(10')-三烯-17，基)-4-氨磺酰基苯甲酸酯。'H-NMR(CDC13):0.96(s,3H,H-18),4.87(t,1H,H-17),6.5〗(d,1H,H-4):6.60(dd，1H,H画2)，7.10(d,1H，H-l)。无需进一步羸述，相信本领域技术人员利用前面的描述能够最大程度地利用本发明。因此，认为下述优选的特定实施方案只是例示性的并不以任何方式限制其余的公开内容。在前述和下述的实施例中，所有的温度未校正以摄氏度阐述且所有的份数和百分比都以重量计，除非另外说明。通过替换前述的实施例中使用的那些本发明通常或个别描述的反应物和/或操作条件，可以类似成功地重复前述的实施例。从前述的描述中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以进行多种变化和改进以适应不同的应用和条件。参考文献1.Cummings，S.R.;Browner,W.S.;Bauer,D.;Stone,K.;Ensrud，K.;Jamal,S.andEttinger，B.(1998),EndogenousHormonesandtheRiskofHipandVertebralFracturesAmongOlderWomen.N.Engl.J.Med.339，733-38。2.Frank,G.R.(1995)，TheRoleofEstrogeninPubertalSkeletalPhysiology:EpiphysealMaturationandMineralizationoftheSkeleton.ActaPaediatr.84(6)，627-30。3.Goldzieher,J.W.(1990),SelectedAspectsofthePharmacokineticsandMetabolismofEthinylEstrogensandtheirClinicalImplications.Am.J.Obstet.Gynecol.163，318-22。4.Gustafsson，丄A.(2000),NovelAspectsofEstrogenAction.J.Soc.Gynecol.Investig.7，S8-S9。5.Helmer,O.M.,andGriffith,R.S.(1952)，TheEffectoftheAdministrationofEstrogensontheRenin-Substrate(Hypertensinogen)ContentonRatPlasma.Endocrinology51,421-6。6.Kelly,J,J.;Rajkovic,LA,;O、Sullivan,A.J.;Sernia,C.andHo，K.K.Y.(1993),EffectsofDifferentOralEstrogenFormulationsonInsulin-likeGrowthFactor-I,GrowthHormoneandGrowthHormoneBindingProteininPost-MenopausalWomen.Clin.Endocrinol.39，561-67。7.Krattenmacher，R.;Knauthe,R.;Parczyk,K.;Walker,A.;Hilgenfeldt,U.andFritzemeier,K.-H.(1994)，EstrogenActiononHepaticSynthesisofAngiotensinogenandIGF-I:DirectandIndirectEstrogenEffects,J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.48,207-14。8.LeRoithandButler,A.A.(1999),Insulin-likeGrowthFactorsinPediatricHealthandDisease.J.Clin.Endocrinol.Metab.84,4355-61。9.Mandel,F.R;Geola，F.L.;Lu,J.K.H.;Eggena,P.;Sambhi,M.R;Hershman,J.M.andJudd,H.L.(1982),BiologicEffectsofVariousDosesofEthinylEstradiolinPostmenopausalWomen.Obstet.Gynecol.59,673-9。10.Mashchak，C.A.;Lobo,R.A.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、抗孕激素或中孕酮。12.根据权利要求ll的药物组合物，其中所述孕激素为屈螺酮、地诺孕素、炔诺酮或左炔诺孕酮，所述抗孕激素为奥那司酮或米非司酮，或者所述中孕酮为asoprisnil。13.根据权利要求1-8的本发明的化合物用于制备药物的应用。14.根据权利要求13的应用，用于治疗由雌激素缺乏引起的女性和男性疾病和病症。15.根据权利要求13的应用，用于治疗围绝经期和绝经后症状。16.根据权利要求13的应用，用于体外治疗男性不育。17.根据权利要求13的应用，用于体内治疗男性不育。18.根据权利要求13的应用，用于体外治疗女性不育。19.根据权利要求13的应用，用于体内治疗女性不育。20.根据权利要求13的应用，用于治疗在由手术、药物等引起的卵巢功能障碍中的激素缺乏引起的症状。21.根据权利要求13的应用，用于激素替代治疗(HRT)。22.根据权利要求20的应用，联合选择性雌激素受体调节剂(SERM)例如雷洛昔芬。23.根据权利要求13的应用，用于预防和治疗激素缺乏引起的骨量丢失。24.根据权利要求13的应用，用于预防和治疗骨质疏松。25.根据权利要求23的应用，联合天然维生素D3或骨化三醇类似物用于骨骼构建或者作为引起骨量丢失的治疗(例如，使用糖皮质激素、芳香化酶抑制剂、GnRH激动剂或拮抗剂治疗或化疗)的支持治疗。26.根据权利要求13的应用，用于预防和治疗心血管疾病。27.格据权利要求13的应用，用于治疗炎性疾病和免疫系统疾病。28.根据权利要求27的应用，用于治疗类风湿性关节炎。29.根据权利要求27的应用，用于治疗多发性硬化、克隆氏病或子宫内膜异位症。30.根据权利要求13的应用，用于预防和治疗良性前列腺增生(BPH)。31.根据权利要求30的应用，联合抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂用于预防和治疗良性前列腺增生(BPH)。32.根据权利要求31的应用，其中使用7a-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰蜀壬基]雌-l，3,5(10)-三烯-3,17B二醇(氟维司群)作为抗雌激素，或者雷洛昔芬、他莫昔芬或5-(4-{5-[(仗3)-(4，4,5,5，5-五氟戊基)亚磺酰基]戊基}苯基)-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇作为SERM。33.根据权利要求13的应用，用于治疗关节炎症状，尤其是在导致雌激素剥夺的治疗之后，例如在使用芳香化酶抑制剂或GnRH拮抗剂或激动剂治疗后。34.根据权利要求1至8之一项的化合物用于制备治疗可通过抑制碳酸酐酶活性而正性影响的疾病的药物的应用。35.根据权利要求1至8之一项的化合物用于制备治疗脱发的药物的应用。36.3'-羟基-8，P-乙烯基-雌-r,3，，5，(10，)-三烯-17，(3-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯、(3，-羟基-8，(3-乙烯基-雌-1，，3，,5，(10，)-三烯-17，(3-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯、3，-羟基-8，(3-乙烯基-雌-l，，3，,5，(10，)-三烯-17，P-基)3-氨磺酰基-4-氯苯甲酸酯、(3，-甲氧基-8，卩-乙烯基-雌-l，,3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)3-氨磺酰基苯甲酸酯和(3，-甲氧基-8，P-乙烯基-雌-r,3，,5，(10，)-三烯-17，p-基)4-氨磺酰基苯甲酸酯的根据前述权利要求13-35之一项的应用。37.用于制备根据权利要求1至8之一项的通式OO的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)基团Z使式(A)的8P-取代雌三烯与相应的氨磺酰基苯基羧酸或其衍生物反应，或者使相应的化合物与磺酰胺、氨磺酰氯或氨基磺酰基异氰酸酯反应。全文摘要本发明涉及其中基团Z与类固醇连接的通式(I)的8β-取代雌三烯的前药、它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其应用。本发明的通式(I)的化合物不与雌激素受体α和/或β结合。它们与碳酸酐酶结合并抑制这些酶。文档编号A61P5/00GK101316856SQ200680044792公开日2008年12月3日申请日期2006年11月27日优先权日2005年11月29日发明者A·希尔利施,G·雷德森,K·普雷莱,O·彼得斯,P·德勒舍尔,R·维尔瓦,W·埃尔格申请人:拜耳先灵医药股份有限公司