取代哌啶氨荒酸铋(Ⅲ)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种取代哌啶氨荒酸铋(Ⅲ)配合物，结构简式如下，该取代哌啶氨荒酸铋(Ⅲ)配合物具有良好的抗肿瘤活性，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、结肠癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性，将其开发为新型抗肿瘤新药具有广泛的应用前景。。
【专利说明】取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
[0001]【技术领域】
本发明涉及抗肿瘤药物【技术领域】，具体涉及取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤(癌症)严重威胁着人类的健康和生命，每年死于癌症的病人约占总死亡人数的四分之一，且发病率呈逐年增长态势，癌症的防治成为医学和生命科学工作者主要研究的课题之一。我国癌症发病率十分惊人，已成为世界第二大癌症高发国，统计数据(WH0GL0B0CAN 2008)显示:中国所有的肿瘤新病例为280万，是美国新发肿瘤病例的2倍(美国为140万);同年中国肿瘤死亡病例为196万，而美国的死亡病例为57万，二者的差距为3.4倍。由此可见，未来中国和全球的抗癌药物市场增长的潜力巨大，研发新一代抗癌药物必有庞大的市场。然而，目前用于癌症治疗的抗癌药物有几十种，但对多数常见实体瘤仍缺乏有效药物，且不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生了不同程度的耐药性。因此，开发筛选高效低毒的抗肿瘤药物成为抗肿瘤新药研发最为重要的任务。 [0003]铋具有悠久的药用历史。铋属于周期表中第六周期第V A族重金属元素，位于金属和非金属交界处，具有特殊的理化性质。由于铋的无毒性、不致癌性，被称为绿色金属。经过多年的研究与发展，铋化合物已广泛的用于医学、化工以及生物等方面，其中应用最为广泛的领域是医药，如用于外科处理创伤和止血，作为杀灭幽门杆菌治疗胃溃疡和胃肠道紊乱的药物成分，另有研究发现铋的配合物能够抑制癌细胞的生长且无副作用。
[0004]香港大学孙红哲教授对铋制剂在医疗上的作用进行了深入研究。铋化合物在癌症治疗领域的应用不仅表现在具有抗癌活性上，它们还可以减轻别的抗癌化疗药物所引起的毒副作用。动物实验表明，硝酸铋和柠檬酸联用可以有效地缓解顺钼类药物在抗癌治疗过程中所引起的肾脏损害。最近研究发现，铋剂可以抑制SARS冠状病毒的生长，其过程可能同Bi (III)抑制SARS病毒中的解旋酶(helicase)有关。铋可以和生物体内的多种分子结合。研究发现谷胱甘肽(GSH)可以防止CBS沉淀。铋也可以通过和转铁蛋白(transferrin)结合来达到生物传输的目的。
[0005]2006年新加坡国立大学Edward R T Tiekink教授在美国申请了二烷基二硫代氨基甲酸铋化合物的专利(US 2006/0142621 Al )，探讨了二烷基氨荒酸铋化合物的抗肿瘤活性。但存在结构单一，作用的抗肿瘤细胞株少，临床应用价值较低的问题，距临床应用还有较大距离。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于公开一种取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物具有良好的抗肿瘤活性，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、结肠癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性。
[0007]本发明为实现上述目的，所采用的技术方案是:取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物，结构简式如下:
【权利要求】
1.取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物，其特征在于:结构简式如下:
2.如权利要求1所述的取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物的制备方法，其特征在于: 取2-甲基哌啶和三乙胺加入无水甲醇，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，反应结束后进行抽滤、醇洗、干燥，固体物重结晶，得到2-甲基哌啶氨荒酸铋； 或者是:取3-哌啶甲酸乙酯和NaOH加入无水甲醇,搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，反应结束后进行抽滤、醇洗、干燥，固体物在硅胶柱上分离得到3-乙氧羰基哌啶氨荒酸铋； 或者是:取4- (1-吡咯烷基)哌啶和NaOH加入无水甲醇，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，反应结束后进行抽滤、醇洗、干燥，固体物在硅胶柱上分离得到4- (1-吡咯烷基)哌啶氨荒酸铋； 或者是:取4-哌啶甲酸乙酯和NaOH加入无水甲醇,搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，反应结束后进行抽滤、醇洗、干燥，固体物重结晶，得到4-乙氧羰基哌啶氨荒酸铋； 或者是:取4-苯基哌啶和NaOH加入无水甲醇，搅拌溶解后滴加CS2,得到反应液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，反应结束后进行抽滤、醇洗、干燥，固体物重结晶，得到4-苯基哌啶氨荒酸铋。
3.如权利要求1所述的取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物以及所述化合物的盐和水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的取代哌啶氨荒酸铋(III)配合物以及所述化合物的盐和水合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于:所述的肿瘤为胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或者结肠癌。
【文档编号】C07D401/04GK103980183SQ201410239290
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】张健, 郭应臣, 卓立宏, 张强 申请人:天津博美开泰生物医药科技有限公司