一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法
【专利摘要】一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法,包括一个制备5-甲基烟酸甲酯的步骤，5-甲基烟酸与氯化亚砜加热回流发生酯化反应，得到5-甲基烟酸甲酯；5-甲基烟酸甲酯在有机溶剂中和硼氢化钠发生还原反应，得到5-甲基-3-吡啶甲醇；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤，5-甲基-3-吡啶甲醇和氢溴酸反应得到5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐；一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐在有机溶剂中和氢溴酸反应，除去反应中的水，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。本发明的通过四步法获得5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐，工艺简单，收率高。
【专利说明】一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化工领域，尤其涉及一种药物中间体5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐，具体来说是一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法。
[0002]
【背景技术】
[0003]5-甲基-3-溴甲基吡啶在新药研发中是一个关键的药物中间体。卢帕他定是一个新型的药物，他与特定的受体产生相互作用，是潜在的血小板激活因子(PAF)和组胺(Hl)的有效拮抗剂。ES2042421和W02006114676都报道了用地氯雷他定和5-甲基-3-溴甲基吡啶方法来合成卢帕他定的方法。W02013000406报道了合成了一系列抗变态反应的苯并环庚并噻吩衍生物，其中包括用5-甲基-3-溴甲基吡啶作为取代基的苯并环庚并噻唑衍生物。变态反应是一种世界普遍性疾病，因此研发改善效力和减少副作用的抗变态反应药剂刻不容缓。
[0004]W0201 2097196报道合成了吡唑并嘧啶类衍生物，此类衍生物可以抑制多种癌细胞的生长，对治疗癌症非常有效，这些组分也可以治疗一些与激酶(Aurora A, Aururo B,Aurora C, cMet, JAK2等)调节异常有关的疾病，研究表明，当取代基是5-甲基-3-溴甲基吡啶时，化合物对cMet的抑制作用最为显著。US20130274272公布了吡啶酮-吡啶类衍生物，此类化合物可有效治疗与P38激酶有关的疾病，如淋巴瘤、自身炎症等疾病。当用5-甲基-3-溴甲基吡啶来合成化合物时，活性更好。
[0005]对于5-甲基-3-溴甲基吡啶的合成，文献已经报道了几种方法。ES2042421是用3，5- 二甲基吡啶在四氯化碳中用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化来合成5-甲基-3-溴甲基吡啶，收率很低。W02006114676中另外加入了偶氮二异丁腈参与反应，收率提高到67.66%。W02013000406沿用了上述合成方法。但是，采用上述两种方法原料始终反应不完全，得到的是单取代和双取代的混合物，两种化合物分离也比较复杂且收率低。所用的原料NBS是高毒性化合物，偶氮二异丁腈是高度易燃化合物，反应条件也比较苛刻。
[0006]
【权利要求】
1.一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:包括一个制备5-甲基烟酸甲酯的步骤，在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，5-甲基烟酸与氯化亚砜在有机溶剂中加热回流发生酯化反应，得到5-甲基烟酸甲酯；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，5-甲基烟酸甲酯在有机溶剂中和硼氢化钠发生还原反应，得到5-甲基-3-吡啶甲醇；一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤，在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，5-甲基-3-吡啶甲醇和氢溴酸反应得到5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐；一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤，在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐在有机溶剂中和氢溴酸反应，除去反应中的水，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。
2.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，先量取第一批甲醇，将第一批甲醇加入到一个第一反应容器中，再量取5-甲基烟酸，5-甲基烟酸与第一批甲醇体积比为1.0:3.0~10.0，将5-甲基烟酸溶于第一批甲醇溶剂中，再量取氯化亚砜作为催化剂，5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1.0: 1.1~5.0，在氮气保护下，将氯化亚砜加入反应容器中，滴加完毕后，5-甲基烟酸与第一批甲醇加热回流发生酯化反应，减压蒸发除去第一批甲醇，加入冰水，所述的冰水的体积为反应容器容积的15~40%，用碱溶液中和至弱碱性，采用第一有机溶剂萃取、有机相用洗涤液洗涤、干燥，减压蒸发除去第一有机溶剂，得到5-甲基烟酸甲酯。
3.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，称取硼氢化钠，5-甲基烟酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1.0:1.5~20.0,同时量取第二批甲醇溶剂，第二批甲醇溶剂与5-甲基烟酸甲酯的体积比为1.0:5.0~15.0，在一个第二反应容器中先加入5-甲基烟酸甲酯和第二批甲醇溶剂，加热至25°C~70°C，再加入硼氢化钠，反应完全后，缓慢加入适量水，直到溶液不再冒泡时停止加水，减压蒸 发除去第二批甲醇溶剂，残渣用第二有机溶剂萃取，有机相干燥，除去第二有机溶剂，得到5-甲基-3-吡啶甲醇。
4.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，量取取第一批氢溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇与第一批氢溴酸的摩尔比为1.0:1.0~5.0,5-甲基-3-吡啶甲醇在-15°C~0°C的温度下和第一批氢溴酸反应，除去溶剂，过滤得到5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐。
5.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，量取第三有机溶剂，第三有机溶剂与5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的体积比为1.0:3.0~10.0，再量取第二批氢溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐与第二批氢溴酸的摩尔比为1.0:5.0~20.0，5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐在第三有机溶剂中和第二批氢溴酸反应，加热回流，反应完全后减压蒸发，除去溶剂，得到棕色固体，向固体中加入第四有机溶剂，固体与第四有机溶剂体积比为1.0:3.0~10.0，超声0.5~2小时，过滤，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。
6.如权利要求2所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所用的第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜中的任意一种或一种以上的组合；加热温度为65~150°C。
7.如权利要求2所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在所述的制备5-甲基烟酸甲酯的步骤中，所述的中和碱液为饱和碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、或者碳酸氢钾中的任意一种，所述的洗涤液为饱和氯化钠、饱和氯化钾或饱和氯化铵的任意一种，反应时间为3~6小时。
8.如权利要求3所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇的步骤中，第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的任意一种，反应时间为0.5~6小时。
9.如权利要求4所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-吡啶甲醇氢溴酸盐的步骤中，反应时间为0.5~1.5小时。
10.如权利要求5所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，所用的第三有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、或者硝基苯中的任意一种，反应温度为100°C~210°C，反应中用分水器除去第二批氢溴酸中的水和反应中产生的水，反应时间为4~8小时。
11.如权利要求5所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:在一个制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的步骤中，所用的第四有机溶剂为醇类溶剂、四氢呋喃、三氟代乙酸、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇二乙醚、乙二醇、1，4-二氧六环、吡啶、乙二胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种。
12.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:所述的第一有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5^5倍。
13.如权利要求1所述的一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸盐的方法，其特征在于:所述的第二有机溶剂的体积为萃取前溶液体积的0.5^5倍。
【文档编号】C07D213/26GK104163786SQ201410254204
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年6月10日 优先权日:2014年6月10日
【发明者】鲁彦, 王进, 郭建宇, 黄敏飞, 熊蕾 申请人:上海应用技术学院