一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法，通过使式II化合物在质子酸或路易斯酸的催化下经金属硼氢化物还原，制得化合物坎格列净中间体I，该中间体I为制备糖尿病药物坎格列净的关键中间体。本发明的方法用金属硼氢化物代替高危险性具有刺激性气味的三乙基硅烷，工艺上更安全、对环境友好、成本低廉，适合大规模生产。
【专利说明】一种制备坎格列净中间体2- (4-氟苯基）-5-[ (5-卤 代-2-甲基苯基）甲基]噻吩的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备坎格列净中间体的方法，具体涉及一种制备式I化合物 2-(4-氟苯基）-5-[(5_卤代-2-甲基苯基）甲基]噻吩的方法。
【背景技术】
[0002] 坎格列净（Canagliflozin)由强生旗下杨森制药公司开发，是一种SGLT2抑制剂 药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，具有广阔前景。除了具 有良好的血糖控制作用，坎格列净最引人瞩目的是其减肥作用及伴随很少的低血糖事件。 2013年3月29日，美国食品药品管理局（FDA)批准坎格列净，用于改善2型糖尿病成人患 者的血糖控制。
[0003] [2-(4-氟苯基）-5_[(5-卤代-2-甲基苯基）甲基]噻吩是合成坎格列净的关键 中间体，因此开发适合工业上生产的制备方法显得尤为重要。
[0004]
【权利要求】
1. 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基）-5-[(5-卤代-2-甲基苯基）甲基]噻吩 的方法，包括如下步骤： 1) 将式Π 化合物（5-卤代-2-甲基苯基）（5-(4-氟苯基）噻吩-2-基）甲酮溶于有 机溶剂，加入质子酸或路易斯酸； 2) 将反应体系降温至-10?10°C，再加入还原剂金属硼氢化物，形成反应液； 3) 将步骤2)的反应液在0?10°C保温反应3?5小时，再升温至50?80°C，继续保 温反应12?15小时，反应完毕后，降温至0?10°C ; 4) 用水淬灭反应，经萃取，稀酸洗，浓缩有机相得粗品； 5) 步骤4)所得粗品经重结晶得到式I化合物2-(4-氟苯基）-5-[ (5-卤代-2-甲基苯 基）甲基]噻吩； 反应式如下：
其中，X为溴或碘。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化 钾、硼氢化锂或氰基硼氢化钠中的一种或两种以上混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物的用量为式II 化合物的〇. 5?3. 0摩尔当量，优选1. 0?2. 0摩尔当量。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化 镁、氯化钙、氯化锌、氯化锰或三氟化硼乙醚复合物中的一种或两种以上混合物。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸的用量为式II化合物的 0. 5?3. 0摩尔当量，优选0. 5?2. 0摩尔当量。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的质子酸为氯化氢、硫酸、甲基磺酸、 三氟乙酸或三氟甲基磺酸中的一种或两种以上混合物。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的质子酸的用量为式II化合物的 0. 5?3. 0摩尔当量，优选0. 5?2. 0摩尔当量。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂或 其混合物。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢 呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中进行保温反应3?5小时 后，再升温至50?60°C，继续保温反应12?15小时。
【文档编号】C07D333/12GK104086523SQ201410253365
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月9日 优先权日:2014年6月9日
【发明者】唐宇 申请人:上海方楠生物科技有限公司