米拉贝隆的合成方法
【专利摘要】本发明提供一种米拉贝隆的合成方法，包括下列步骤：(1)在四氢呋喃溶剂和氮气气氛中，采用还原剂将化合物Ⅰ还原为化合物Ⅱ；(2)在醇溶剂和氢气环境中，采用钯碳催化加氢将化合物Ⅱ还原为化合物Ⅲ；(3)在水溶剂和酸性条件下，在缩合剂的作用下，将化合物Ⅲ与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行缩合反应，即得到米拉贝隆。本发明方法不仅具有反应条件温和、收率高和成本低的优点，而且其提供的米拉贝隆的杂质含量也低，因此，适合应用于大规模工业化生产。
【专利说明】米拉贝隆的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及芳乙醇胺类化合物的合成方法，具体涉及一种米拉贝隆的的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆（Mirabegron)的中文化学名称：（R) -2-(2-氨基-1,3-噻 唑-4-基）-4'_ [2- [( 2-羟基-2-苯乙基）氨基]乙基]苯乙酰胺；英文化学名称： (R)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -4，- [2_ [( 2-hydroxy-2-phenylethyl)amino] ethyl] acetanilide;分子式：C21H24N402 S;分子量：396 ;CAS 登记号：223673-61-8,米拉贝隆 的化学结构式如下所示。
【权利要求】
1. 一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在水中，在酸性条件下，在 脱水缩合剂的作用下，将化合物III与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行缩合反应，然后加入碱 性物质进行游离，即得米拉贝隆。
2. 如权利要求1所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述酸性条件采用盐 酸，所述脱水缩合剂采用EDC，所述碱性物质采用氢氧化钠。
3. 如权利要求1所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述化合物III通过以 下步骤合成获得：以醇为溶剂，以钯碳为催化剂，在氢气环境中，将化合物II进行还原反应， 获得化合物III。
4. 如权利要求3所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述醇为甲醇，所述还 原反应的温度为20?30°C，所述钯碳催化剂的重量用量为底物的5?10%，所述氢气环境 的氢气压力范围为〇· 1?I MPa。
5. 如权利要求3所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述化合物II通过以 下步骤合成获得：在四氢呋喃溶剂中，在氮气环境中，将还原剂加入化合物I中进行还原反 应，再成盐，即得化合物II。
6. 如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述四氢呋喃的体积 用量与所述化合物I的重量用量之比为1?50mL/g。
7. 如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述还原剂选自硼 烷-THF、硼烷-二甲硫醚、硼氢化钠-三氟化硼乙醚、硼氢化钠-氯化铝、四氢铝锂中的一 种。
8. 如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述还原剂的重量为 所述化合物I重量的1?5倍。
9. 如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，加入所述还原剂时，反 应体系的温度为-20°C?10°C。
10. 如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述还原剂加入化合 物I中进行还原反应的反应温度为〇°C?80°C。
【文档编号】C07D277/40GK104230840SQ201410449281
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月5日 优先权日:2014年9月5日
【发明者】葛德培, 吴其华 申请人:安徽联创药物化学有限公司