(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体的制作方法

(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及 (1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体、包含这些变体的药物组合物和其用途。
【专利说明】(1R, 2R)(3-二甲基氛基H-乙基甲基-丙基）-苯 酚的结晶变体
[0001] 本申请是申请号200880126383. X、申请日2008年12月5日、发明名称 "（IR, 2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的结晶变体"的专利申请的 分案申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及（IR, 2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚的结晶 变体、包含这些变体的药物组合物和其用途。

【背景技术】
[0003] (IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚为用于治疗严重至极 严重、急性和慢性疼痛的合成止痛剂。化合物在这种情况下可以以其游离碱的形式或以药 学可接受盐和溶剂合物的形式使用。可由EP-A-O 693 475获知化合物及其盐的生产，化合 物通常以其盐的形式得到，例如，以其盐酸盐的形式。


【发明内容】

[0004] 本发明的一个目的是以高产率和高纯度制备本身可得到的化合物 (IR, 2R) _3_ (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酌·，即以游尚喊的形式。
[0005] 通过权利要求的主题达到该目的。
[0006] 令人惊奇地发现，在合适的条件下，可得到结晶形式尤其是下文中公开的多晶型 物A、B和C形式的化合物（IR, 2R) _3_ (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酌·。
[0007] 这些结晶形式使得以高产率和高纯度得到游离碱形式的化合物（IR, 2R)-3-(3-二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚成为可能。这些形式进一步特征在于它们非常 易于处理并允许活性成分的精确计量。
[0008] 此外，所述药物活性成分的不同多晶型物具有根本不同的性质，这可以提供进一 步的优点。
[0009] 另一方面，优点可基于具体变体的具体物理性质，例如，关于其运输或贮存，例 如热力学稳定性；晶体形态，尤其是结构、尺寸、颜色；密度；堆密度；硬度；变形性；量热 特征，尤其是熔点；溶解性质，尤其是固有溶解速率和平衡溶解度；吸湿性；相对湿度廓线 (relative profile);粘合性等。
[0010] 另一方面，结晶变体还可具有提高的化学性质。例如，已知较低的吸湿性会导致化 学上的化合物提高的化学稳定性和较长的贮存寿命。
[0011] 本发明的一个主题涉及（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯 酚的结晶变体。
[0012] 本发明的另一个主题涉及（lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙 基）_苯酚的结晶变体A。
[0013] 根据本发明的这种结晶变体A具有在15. 58±0. 20(2 0)处的X-射线衍射峰。 [0014] 优选地，根据本发明的结晶变体A可另外具有选自28. 37±0. 20(20)和 34. 45 ±0. 20 (2 Θ)中的至少一个X-射线衍射峰。
[0015] 根据本发明的结晶变体A进一步特征可能在于在15. 58±0. 20(20)处的X-射 线衍射峰和任选的选自28. 37±0· 20(2 0)和34. 45±0· 20(2 0)中的一个或多个X-射 线衍射峰，它另外还具有选自 13. 71±0. 20(2 0)、14.80±0. 20(2 0)、16.89±0. 20(2 0)、 17. 79±0· 20 (2 Θ )、18. 45±0· 20 (2 θ )、20· 20±0· 20 (2 θ )、20· 92±0· 20 (2 Θ )、 22. 50±0. 20(2 0)、24· 37±0. 20(2 0)和 25. 33±0. 20(2 0)中的至少一个X-射线衍射峰。
[0016] 此外，根据本发明的结晶变体A进一步特征可能在于在15. 58±0. 20(20)处的 X-射线衍射峰和任选的选自28. 37±0· 20(20)和34. 45±0· 20(20)中的一个或多个 X-射线衍射峰和任选的选自 13. 71±0· 20(2 0)、14· 80±0· 20(2 0)、16· 89±0· 20(2 0)、 17. 79±0· 20 (2 Θ )、18. 45±0· 20 (2 θ )、20· 20±0· 20 (2 θ )、20· 92±0· 20 (2 Θ )、 22. 50±0· 20(2 0)、24· 37±0· 20(2 0)和 25. 33±0· 20(2 0)中的一个或多个 X-射线 衍射峰，它另外还具有选自 14. 11±0·20(2Θ)、19·07±0·20(2Θ)、21· 12±0.20(2〇)、 21. 90±0· 20 (2 θ )、22· 21 ±0. 20 (2 θ )、24· 75±0· 20 (2 θ )、27· 32±0· 20 (2 Θ )、 27. 55±0. 20(2 0)、29· 90±0. 20(2 0)和 30. 68±0. 20(2 0)中的至少一个X-射线衍射峰。
[0017] 根据本发明的结晶变体A还可特征在于在15.58±0.20(2Θ)处的X-射线衍射 峰和任选的选自28. 37±0· 20(20)和34. 45±0· 20(20)中的一个或多个X-射线衍射 峰和任选的选自 13. 71±0· 20(2 0)、14· 80±0· 2016. 89±0· 20(2 0)、17· 79±0· 20(2 0)、 18. 45±0· 20 (2 θ )、20· 20±0· 20 (2 θ )、20· 92±0· 20 (2 θ )、22· 50±0· 20 (2 Θ )、 24. 37±0· 20 (2 Θ)和25. 33±0· 20(2 0)中的一个或多个X-射线衍射峰，和任选的 选自 14. 11±0· 20(2 0)、19· 07±0. 20(2 0)、21· 12±0. 20(2 0)、21· 90±0. 20(2 0)、 22. 21 ±0. 20 (2 Θ ) ,24. 75 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 32 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 55 + 0. 20 (2 Θ ), 29. 90±0· 20(2 0)和30. 68±0· 20(2 0)中的一个或多个X-射线衍射峰，它还另外具 有选自 16·31±0·20(2Θ)、23·30±0·20(2Θ)、24·04±0·20(2Θ)、28·05±0· 20(20)、 29. 62±0· 20 (2 θ )、30· 28±0· 20 (2 θ )、31· 43±0· 20 (2 θ )、32· 21 ±0. 20 (2 Θ )、 32. 98±0· 20 (2 θ )、33· 41 ±0. 20 (2 θ )、33· 76±0· 20 (2 θ )、34· 17±0· 20 (2 θ )、 35. 98 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 54 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 87 + 0. 20 (2 Θ ), 37. 06 ±0. 20(2 0)、37· 48±0· 20(2 0)、37· 87±0· 20(2 0)、38· 64±0· 20(2 0)和 39. 48 ± (λ 20 (2 θ)中的至少一个X-射线衍射峰。
[0018] 优选地，根据本发明的结晶变体A还可特征在于它不具有选自以下 10. 93±0. 20(2 0)、12· 41±0· 20(2 0)和 26. 22±0. 20(2 0)的 X-射线衍射峰中的一个或 多个。
[0019] 还优选根据本发明的结晶变体A进一步特征在于它不具有选自以下 8. 10 ±0. 20(20)、10· 93 ±0. 20(2 0)、11· 83 ±0. 20(2 0)、12· 41±0· 20(20)、 26. 22±0. 20(2 0)、26· 54±0· 20(2 0)和 26. 72±0. 20(2 0)的 X-射线衍射峰中的一个或 多个。
[0020] 图1显示了变体A的X-射线粉末衍射图。
[0021] 在DSC分析中，根据本发明的结晶变体A优选表现出峰值温度在75_84°C、更优选 在76-83 °C、甚至更优选在77-82 °C和尤其在78-81 °C的吸热性。
[0022] 根据本发明的结晶形式A可进一步特征在于它具有选自KMiZcnT1 digiZcnT1、 2790 ± 2CHT1、2839 ± 2CHT1、2873 ± 2CHT1、2933 ± 2CHT1、2965 ± 2CHT1 和 3045 ± 2CHT1 中的一个 或多个拉曼波段。图2显示了变体A的拉曼光谱。
[0023] 本发明的另一个主题涉及一种生产结晶变体A的方法，包括下面步骤：
[0024] (a)浓缩（1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚的溶液，和
[0025] (b)在>5°C的温度存放于步骤（a)中得到的残余物。
[0026] 为了生产结晶变体A，初始时优选充分浓缩（1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙 基-2-甲基-丙基）-苯酚的溶液。
[0027] 本领域技术人员已知的常规有机溶剂可用作这类溶液中的溶剂，尤其是醇如 甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酯如醋酸乙酯，酮如丙酮和乙基甲基酮，醚如乙醚、叔丁 基甲基醚、1，4-二#恶烷和四氢呋喃，腈如乙腈，氯化烃如二氯甲烷，芳烃如甲苯，以及 二甲基甲酰胺和二甲亚砜。饱和烃如正戊烷、正己烷和正庚烷以及水不太合适，化合物 (IR, 2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚在这些物质中仅仅差地溶解。
[0028] 还可通过本领域中技术人员已知的常规方法浓缩溶液，例如，在旋转蒸发器上或 在惰性气流中，尤其在氩气流或氮气流中。
[0029] 通常，优选浓缩后留下油状残余物并在>5°C的温度存放后以变体A的形式结晶出 来。通常，存放时间24小时是足够的。
[0030] 需要时，还可通过本领域技术人员已知的常规方法进行进一步处理，例如，借助过 滤、洗涤和/或干燥。
[0031] 本发明的另一个主题涉及能通过上面公开的方法得到的（lR，2R)-3-(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的结晶变体A。
[0032] 本发明的另一个主题为（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯 酚的结晶变体B。
[0033] 根据本发明的（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的这 种结晶变体B具有在29. 06±0. 20 (2 O)处的X-射线衍射峰。
[0034] 优选地，根据本发明的结晶变体B可另外具有选自19. 50±0. 20(20)、 35·49±0·20(2Θ)和 40·01±0·20(2Θ)的至少一个 X-射线衍射峰。
[0035] 根据本发明的结晶变体B可进一步特征在于在29·06±0·20(2Θ)处的X-射线 衍射峰，和任选的选自 19·50±0·20(2Θ)、35·49±0·20(2Θ)和 40·01±0·20(2Θ)中的 一个或多个X-射线衍射峰，它另外还具有选自14. 11±0. 20(2Θ)、14. 44±0. 20(2 0)、 16. 08±0· 20 (2 O )、17. 17±0· 20 (2 O )、17. 43±0· 20 (2 O )、18. 81 ±0. 20 (2 O )、 20. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 + 0. 20 (2 Θ ), 23. 40±0· 20(2Θ)、24· 15±0· 20(2Θ)、24· 51±0· 20(2 0)和 29. 89±0· 20(2 0)中的至少 一个X-射线衍射峰。
[0036] 此外，根据本发明的结晶变体B可特征在于在29. 06±0. 20(20)处的X-射线 衍射峰，和任选的选自 19·50±0·20(2Θ)、35·49±0·20(2Θ)和 40·01±0·20(2Θ)中 的一个或多个X-射线衍射峰，和任选的选自14. 11 ±0.20(20)、14. 44±0. 20(20)、 16. 08 + 0. 20 (2 Θ) ,17. 17 + 0. 20(2Θ) , 17. 43 + 0. 20 (2 Θ ,18. 81+0. 20(2Θ), 20. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 + 0. 20 (2 Θ ), 23. 40±0· 20(20)、24· 15±0· 20(20)、24· 51±0· 20(20)和 29. 89±0· 20(20)中的 一个或多个X-射线衍射峰，它另外还具有选自18. 67 ±0. 20 (2 θ)、25. 24±0. 20 (2 θ)、 25. 36 ±0. 20(2 0)、27· 58±0· 20(2 0)、27· 79±0· 20(2 0)、30· 11±0· 20(2 0)和 31. 00 ± (λ 20 (2 θ)中的至少一个X-射线衍射峰。
[0037] 根据本发明的结晶变体B还可特征在于在29.06±0.20(2Θ)处的X-射线衍 射峰，和任选的选自 19. 50±0· 20(20)、35· 49±0· 20(20)和 40. 01±0· 20(20)中 的一个或多个X-射线衍射峰和任选的选自14. 11 ±0. 20 (2 Θ )、14. 44±0. 20 (2 Θ)、 16. 08±0· 20 (2 Θ )、17. 17±0· 20 (2 Θ )、17. 43±0· 20 (2 Θ )、18. 81 ±0. 20 (2 Θ )、 20. 24 + 0. 20 (2 Θ ) ,20. 80 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 00 + 0. 20 (2 Θ ) ,22. 49 + 0. 20 (2 Θ ), 23·40±0·20(2Θ)、24·15±0·20(2Θ)、24·51±0·20(2Θ)和 29·89±0·20(2Θ)中 的一个或多个X-射线衍射峰，和任选的选自18. 67±0. 20(20)、25.24±0. 20(20)、 25. 36 ±0. 20(2 0)、27· 58±0· 20(2 0)、27· 79±0· 20(2 0)、30· 11±0· 20(2 0)和 31. 00±0. 20(20)中的至少一个X-射线衍射峰，它还具有选自22. 85±0. 20(20)、 24. 88±0· 20 (2 θ )、30· 31 ±0. 20 (2 θ )、31· 17±0· 20 (2 θ )、31· 54±0· 20 (2 Θ )、 32. 11 ±0. 20 (2 Θ ) ,32. 45 + 0. 20 (2 Θ ) ,32. 76 ± 0. 20 (2 Θ ) , 33. 61 ± 0. 20 (2 Θ ), 33. 94±0· 20 (2 θ )、35· 95±0· 20 (2 θ )、36· 54±0· 20 (2 θ )、37· 12±0· 20 (2 Θ )、 37. 32 ±0. 20(2 0)、37· 75±0· 20(2 0)、38· 13±0· 20(2 0)、38· 72±0· 20(2 0)和 39. 63±0. 20 (2 Θ)中的至少一个X-射线衍射峰。
[0038] 优选地，根据本发明的结晶变体B特征还在于它不具有选自以下 10. 93±0. 20(2 0)、12· 41±0· 20(2 0)和 26. 22±0. 20(2 0)中的一个或多个 X-射线衍射 峰。
[0039] 还优选本发明的结晶变体B特征还在于它不具有选自以下8. 10±0. 20(20)、 10. 93±0· 20 (2 Θ )、11. 83±0· 20 (2 Θ )、12. 41 ±0. 20 (2 θ )、26· 22±0· 20 (2 Θ )、 26. 54±0. 20(2 0)和26. 72±0. 20(2 0)中的一个或多个X-射线衍射峰。
[0040] 图3显示了形式B的X-射线粉末衍射图。
[0041] 在DSC分析中，根据本发明的结晶变体B优选表现出峰值温度在87_93°C、更优选 在88-92 °C、甚至更优选在89-91 °C的吸热性。
[0042] 根据本发明的结晶形式B特征还在于它具有选自91±2復'112±2復' 259 ± 2cm-1、381 ± 2cm-1、535 ± 2cm-1、730 ± 2^11^829 ± 2^11^999 ± 2cm-1、1088 ± 2cm-1、 1173 ±2(3111' 1288 ±2(^' 1445 ±2(^' 1585 ±2(3111'2790 ±2(^'2838 ±2(^' 2869 ± 2CHT1、2925 ± 2CHT1、2952 ± 2CHT1、2980CHT1 和 3059 ± 2CHT1 中的一个或多个拉曼波段。 图4显示了形式B的拉曼光谱。
[0043] 本发明的另一个主题涉及一种生产结晶变体B的方法，包括下面步骤：
[0044] (a)浓缩（1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚的溶液，和
[0045] (bl)在彡5°C的温度存放于步骤（a)中得到的残余物，或
[0046] (b2)悬浮步骤（a)中得到的残余物并搅拌这种悬浮液。
[0047] 为了生产结晶变体B，起始时优选充分浓缩（1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙 基-2-甲基-丙基）-苯酚的溶液。
[0048] 本领域技术人员已知的常规有机溶剂可用作这类溶液中的溶剂，尤其是醇如 甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酯如醋酸乙酯，酮如丙酮和乙基甲基酮，醚如乙醚、叔丁 基甲基醚、1，4-二喝烷和四氢呋喃，腈如乙腈，氯化烃如二氯甲烷，芳烃如甲苯，以及 二甲基甲酰胺和二甲亚砜。饱和烃如正戊烷、正己烷和正庚烷以及水不太合适，化合物 (IR, 2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚在这些物质中仅仅差地溶解。
[0049] 还可通过本领域中技术人员已知的常规方法浓缩溶液，例如，在旋转蒸发器上或 在惰性气流中，尤其在氩气流或氮气流中。
[0050] 通常，优选浓缩后留下油状残余物并在< 5°C的温度存放后以变体B的形式结晶 出来。通常，存放时间24小时是足够的。
[0051] 备选地，还优选可将油状残余物接受在合适的悬浮介质中并搅拌一些时间。上述 溶剂之一与水或饱和烃尤其是正戊烷、正己烷或正庚烷的混合物尤其适合作为悬浮介质， 并以使得残余物未被完全溶解的方式选择溶剂的比例。
[0052] 步骤（b)中的温度可在宽的范围内变化，尤其在5_25°C的范围内，就象搅拌时间 一样，其可从几分钟变化到数周，尤其是不超过1周。
[0053] 本发明的另一个主题涉及一种生产结晶变体B的方法，包括下面步骤：
[0054] (a)从溶液沉淀（IR, 2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚。
[0055] 本领域技术人员已知的常规有机溶剂可用于生产（lR，2R)-3_(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚溶液，尤其是醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酯如醋 酸乙酯，酮如丙酮和乙基甲基酮，醚如乙醚、叔丁基甲基醚、1，4-二*恶烷和四氢呋喃，腈如 乙腈，氯化烃如二氯甲烷，芳烃如甲苯，以及二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
[0056] 然后使用这种化合物仅仅差地溶解的介质如饱和烃如正戊烷、正己烷和正庚烷以 及例如水从溶液中沉淀出（IR, 2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚。
[0057] 需要时，还可通过本领域技术人员已知的常规方法进行进一步处理，例如，借助过 滤、洗涤和/或干燥。
[0058] 还可通过冷却结晶变体A的熔体得到结晶变体B。
[0059] 本发明的另一个主题涉及可通过上面公开的方法得到的（lR，2R)-3_(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚的结晶变体B。
[0060] 通常，通过更快速的结晶和/或在更高的温度（可能经非晶态形式作为中间阶段） 得到变体A。通常通过更慢的结晶和/或在更低的温度（可能通过直接结晶）得到变体B。 变体B具有热力学上最稳定的形式，尤其在5-85°C、优选5-50°C的温度范围内。
[0061] 热力学稳定性是重要的。通过在药物中使用最稳定的变体，尤其可确保在储存过 程中，在药物制剂中不会发生活性成分的多晶型转变。这是有利的，因为否则的话，药物的 性质会因为从不太稳定变体转变到更稳定变体而变化。与给药形式的药理学性质有关，这 能导致例如活性成分溶解性变化，伴随释放特性变化，以及相应地，生物利用度的变化。最 后，这能导致给药形式的贮存稳定性不够。
[0062] 本发明的另一个主题为（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯 酚的结晶变体C。
[0063] 根据本发明的（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的结 晶变体 C 具有选自 10·93±0·20(2Θ)、12·41±0·20(2Θ)和 26·22±0·20(2Θ)中的至少 一个X-射线衍射峰。
[0064] 优选地，根据本发明的结晶变体C可另外具有选自8. 10±0. 20(20)、 11. 83±0· 20(2 0)、26· 54±0· 20(2 0)和 26. 72±0· 20(2 0)中的至少一个X-射线衍射峰。 [0065] 根据本发明的结晶变体C可进一步特征在于选自10. 93±0. 20(20)、 12. 41 ±0· 20 (2 Θ)和26. 22 ±0· 20 (2 Θ)中的至少一个X-射线衍射峰，和任选的选自 8.10±0.20(2〇)、11.83±0.20(2〇)、26.54±0.20(2〇)和 26.72±0.20(2〇)中的一 个或多个X-射线衍射峰，它另外还具有选自13. 71±0. 20(2Θ)、14. 13±0. 20(20)、 14. 82±0· 20 (2 Θ )、15. 34±0· 20 (2 Θ )、15. 59±0· 20 (2 Θ )、16. 10±0· 20 (2 Θ )、 16. 43±0· 20 (2 Θ )、16. 91 ±0. 20 (2 Θ )、17. 32±0· 20 (2 Θ )、17. 58±0· 20 (2 Θ )、 17. 82±0· 20 (2 Θ )、18. 01 ±0. 20 (2 Θ )、18. 46±0· 20 (2 Θ )、19. 05±0· 20 (2 Θ )、 20. 23±0· 20 (2 θ )、20· 71 ±0. 20 (2 θ )、20· 94±0· 20 (2 θ )、21· 17±0· 20 (2 Θ )、 21. 90±0· 20 (2 θ )、22· 23±0· 20 (2 θ )、22· 52±0· 20 (2 θ )、23· 32±0· 20 (2 Θ )、 24. 12±0· 20 (2 θ )、24· 39±0· 20 (2 θ )、24· 92±0· 20 (2 θ )、25· 35±0· 20 (2 Θ )、 27. 33 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 63 + 0. 20 (2 Θ ) ,27. 84 + 0. 20 (2 Θ ) ,28. 48 + 0. 20 (2 Θ ), 29. 64 + 0. 20 (2 Θ ) ,29. 94 + 0. 20 (2 Θ ) ,30. 54 + 0. 20 (2 Θ ) ,30. 68 + 0. 20 (2 Θ ), 31. 03±0· 20 (2 θ )、31· 52±0· 20 (2 θ )、32· 29±0· 20 (2 θ )、32· 93±0· 20 (2 Θ )、 33. 66 + 0. 20 (2 Θ ) ,35. 52 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 05 + 0. 20 (2 Θ ) ,36. 64 + 0. 20 (2 Θ ), 37. 54±0· 20(2 0)、38· 45±0· 20(2 0)、39· 15±0· 20(2 0)和 40. 05±0· 20(2 0)中的至少 一个X-射线衍射峰。
[0066] 图5显示了形式C的X-射线粉末衍射图。
[0067] 在DSC分析中，根据本发明的结晶变体C优选表现出峰值温度在75-84°C、更优 选在76-83 °C、甚至更优选在77-82 °C和尤其在78-81°C下的吸热性和/或峰值温度在 87-93 °C、更优选在88-92 °C、甚至更优选在89-91 °C的吸热性。
[0068] 本发明的另一个主题涉及一种生产上述结晶变体C的方法，包括下面步骤：
[0069] (a)振荡包含（IR, 2R)-3-(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚的结晶 变体A和/或结晶变体B的悬浮液，和
[0070] (b)在空气流中蒸发该悬浮介质。
[0071 ] 醇尤其是甲醇以及芳族烃尤其是甲苯是特别合适的悬浮介质。
[0072] 在步骤a)中，优选在高于室温（20_25°C )的温度振荡悬浮液，例如，在>25至35°C 范围内的温度，优选30±3°C，尤其优选30±2°C，和尤其30土 1°C。振荡过程优选持续1-6 小时，优选2-5小时，甚至更优选3-4小时。
[0073] 随后，在空气流中蒸发出悬浮介质，任选地在冷却悬浮液到室温后，并任选地将这 样得到的残余物在室温下存放。
[0074] 需要时，还可通过本领域技术人员已知的常规方法进行进一步处理，例如，借助过 滤、洗涤和/或干燥。
[0075] 本发明的另一个主题涉及能通过上面公开的方法得到的（lR，2R)-3-(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的结晶变体C。
[0076] 根据本发明的变体A、B和C还可任选地形成共晶和溶剂合物。这些都包括在本发 明的范围内。
[0077] 本发明的另一个主题为包含结晶形式的活性成分（lR，2R)-3_(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚和至少一种药学可接受载体的药物组合物。
[0078] 优选地，根据本发明的药物组合物可包含选自变体A、变体B和变体C的多晶型物。
[0079] 尤其优选根据本发明的药物组合物包含变体A。
[0080] 同样尤其优选根据本发明的药物组合物包含变体B。
[0081] 本发明的另一个主题是包含如上面所公开的根据本发明的药物组合物的药物给 药形式。
[0082] 本发明的另一个主题是（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯 酚的根据本发明的结晶变体尤其是如上面所公开的根据本发明的结晶变体A、B或C作为药 物。
[0083] 本发明的另一个主题涉及（lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙 基）_苯酚的根据本发明的至少一种结晶变体尤其是根据本发明的结晶变体A、B或C用于 生产治疗疼痛尤其是急性疼痛和慢性疼痛的药物的用途。
[0084] 除了根据本发明的至少一种结晶形式A、形式B或形式C或这些形式中至少两种的 混合物外，根据本发明的药物还可按常规包含药学可接受添加剂或赋形剂，如底物、填料、 溶剂、稀释剂、色料和/或粘合剂。
[0085] 要使用的赋形剂及其数量的选择取决于药物是否被口服、皮下、肠胃外、静脉内、 腹膜内、皮内、肌内、鼻内或局部给药到例如皮肤上感染处、黏膜或眼睛上。片剂、锭剂、胶 囊、颗粒剂、滴剂、汁液或糖浆形式的制剂尤其适合口服给药，溶液、混悬液、易复水干制剂 和喷雾剂适合肠胃外、局部和吸入给药。沉积物形式、溶解形式或膏药形式的本发明结晶形 式，任选地连同皮肤渗透用手段，为合适的经皮给药制剂。要被口服或经皮给药的制剂形式 可以以延迟方式释放根据本发明的结晶形式。
[0086] 要被给药于患者的活性成分的数量可变化，并例如取决于患者的体重、给药类型、 疾病的症状和严重程度。

【专利附图】

【附图说明】
[0087] 图1显示了结晶变体A的XRPD光谱。
[0088] 图2显示了结晶变体A的拉曼光谱。
[0089] 图3显示了结晶变体B的XRPD光谱。
[0090] 图4显示了结晶变体B的拉曼光谱。
[0091] 图5显示了结晶变体C的XRPD光谱。
[0092] 下面将利用实施例说明本发明。这些说明仅仅是示例性的，不限制本发明的一般 思想。 实施例
[0093] 缩写
[0094] RT 室温，优选 20_25°C
[0095] TBME 叔丁基甲基醚
[0096] EtOH 乙醇
[0097] MEK 2- 丁酮
[0098] THF 四氢呋喃
[0099] 2Pr0H 2_ 丙醇
[0100] EtOAc 醋酸乙酯
[0101] MeCN 乙腈
[0102] DMSO 二甲亚砜
[0103] DMF 二甲基甲酰胺
[0104] IR 红外
[0105] min 分钟
[0106] sec 秒
[0107] 除非另外指明，溶剂混合物总是体积/体积。
[0108] A)夺体A的合成
[0109] Al)
[0110] 在250ml三颈烧瓶中在81ml蒸馏水中溶解16. 689g(lR，2R)-3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚盐酸盐（其可按照EP A 0 693 475规定得到），并在室 温下添加32wt%氢氧化钠溶液（大约7ml)直到达到11的pH值。即使在添加几 ml后，也 会沉淀出硬的白色物质，将其溶解在大约16ml醋酸乙酯中。在添加完成后，得到白色悬浮 液，随后搅拌1小时。PH值在该过程中下降到10,再添加0.5ml氢氧化钠溶液。随后，用总 计288ml醋酸乙酯萃取沉淀的基料。然后用大约32ml水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干 燥，并在旋转蒸发器上在真空中浓缩直至干燥。
[0111] 黄色的油保留在烧瓶中，而且在室温下没有结晶。然后通过用刮勺击碎烧瓶引发 结晶，油在几分钟内以黄色残余物的形式结晶。然后在研钵内粉碎这种残余物，得到变体A 的灰白色结晶固体，用1H-NMR、DSC、TG-FTIR、XRPD、Raman和HPLC表征。
[0112] 按如下重结晶这样得到的结晶固体的一部分：
[0113] 将30mg变体A称量到20ml容器内，加入6ml 2-丙醇，并在30°C下在400rpm下振 荡4小时。随后，在23°C下在空气流中蒸发掉溶剂。得到形式A的白色结晶固体。
[0114] A2)
[0115] 将按照B)得到的200mg(l)溶解在25ml乙腈中。随后，在旋转蒸发器上在真空中 除去溶剂。留下无色油。向这种油中加入大约Img形式A的晶种，并在室温下存放该样品 2天。得到形式A的结晶固体。
[0116] B)夺体B的合成
[0117] BI)
[0118] 首先在甲基环己烷中用45wt %氢氧化钠溶液（酸耗量=4. llmol/kg)由 3300g (2R，3R) - [3- (3-甲氧基-苯基）-2-甲基-戊基]-二甲基胺氢溴酸盐（其可按照EP A 0693475的规定得到）得到3192g游离碱形式的（2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基）-2-甲 基-戊基] _二甲基胺。
[0119] 将18. 9kg甲磺酸和2458g D，L蛋氨酸放在甲基环己烷中，然后加入 3192g(2R, 3R)-[3_(3-甲氧基-苯基）_2_甲基-戊基]-二甲基胺，并在82°C下搅拌该混 合物18小时。随后，在最大80 C下用10. 31水进打稀释，并加入91甲基环己烧。在最大 42°C下，加入17. 31氨直到pH为8. 8。相分离在45°C下发生，并在40°C下向有机相中加 入3. 2g(lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚并在36°C下搅拌1小 时。随后，在缓慢冷却到5°C后，再搅拌1小时，通过抽吸提取形成的沉淀物，用121甲基环 己烷洗涤，并在干燥室中干燥。得到2685g(89.5% )变体B形式的（IR, 2R)-3-(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酌·。
[0120] 在下面的试验中，这样得到的变体B的化合物将称为（1)。
[0121] C)夺体C的合成
[0122] Cl)
[0123] 将48. 6mg变体B悬浮在IOml甲醇中并用漩润仪在30°C和400rpm下振荡4小时。 冷却到RT后，在空气流中在RT蒸发出溶剂。
[0124] 24小时后，残余物以油和固体混合物的形式存在。进一步存放（72小时，密封，室 温）后，得到白色固体。
[0125] C2)
[0126] 将30. 23mg变体A悬浮在6ml甲苯中并用漩涡仪在30°C和400rpm下振荡4小时。 冷却到RT后，在空气流中在23°C下蒸发出溶剂。得到白色固体。
[0127] 在DSC分析中发现的按照Cl)和C2)得到的产品的峰值温度在78_82°C和87_90°C 的范围内，因此在变体A和变体B的峰值温度范围内。产物因此可为形式A和B的混合物。 但是，粉末衍射图显示了不可能源自变体A和B的混合物的X-射线衍射峰。
[0128] 结晶试骀
[0129] 实施例1:
[0130] 通过在旋转蒸发器上快速蒸发所述化合物的溶液得到非晶态（IR, 2R)-3_(3-二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚。在RT或在5°C存放油状残余物。所有样品都 在24小时内结晶。在RT得到变体A或变体A和变体B的混合物。在较低温度（5°C )下， 得到变体B。
[0131] I. 1)在2ml TBME中溶解109. Img(I)。在旋转蒸发器上除去溶剂。得到无色油。 在RT存放残余物过夜。得到变体A和B的混合物。
[0132] 1.2)在2ml EtOH中溶解IOOmg(I)。在旋转蒸发器上除去溶剂。得到无色油。在 RT存放残余物过夜。得到变体A。
[0133] 1. 3)在2ml EtOAc中溶解105. 6mg(l)。在旋转蒸发器上除去溶剂。得到无色油。 在RT存放残余物过夜。得到变体A和B的混合物。
[0134] 1.4)在2ml丙酮中溶解100. 9mg(l)。在旋转蒸发器上除去溶剂。得到无色油。在 5°C存放残余物过夜。得到变体B。
[0135] 1. 5)在2ml MEK中溶解100. Omg(I)。在旋转蒸发器上除去溶剂。得到无色油。在 5°C存放残余物过夜。得到变体B。
[0136] 1. 6)在2ml THF中溶解99. 5mg⑴。在旋转蒸发器上除去溶剂。得到无色油。在 5°C存放残余物过夜。得到变体B。
[0137] 实施例2:
[0138] 通过在旋转蒸发器上或在氮气流中快速蒸发化合物的溶液得到非晶态 (IR, 2R)-3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酌·。将油状残余物悬浮在各种 溶剂中，并在RT或5°C下搅拌这样得到的混合物。在所选的溶剂中未观察到溶剂合物的形 成。
[0139] 2. 1)在Iml THF中溶解96. 9mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去溶 齐[J。向这样得到的残余物中加入500 μ I TBME。在RT搅拌该混合物2周的持续时间。所有 固体组分都被溶解。
[0140] 2. 2)在Iml THF中溶解104. 2mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶齐?。向这样得到的残余物中加入500 μ I TBME。在RT搅拌该混合物2周的持续时间。所 有固体组分都被溶解。
[0141] 2. 3)在Iml THF中溶解99. 9mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去溶 齐[J。向这样得到的残余物中加入500 μ I H2O。在RT搅拌该混合物1周的持续时间。滤出 得到的结晶残余物。得到变体Β。
[0142] 2. 4)在Iml THF中溶解95. 3mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去溶 齐[J。向这样得到的残余物中加入500 μ I IPE。在RT搅拌该混合物2周的持续时间。所有 固体组分都被溶解。
[0143] 2. 5)在Iml THF中溶解101. 7mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶剂。向这样得到的残余物中加入500 μ I H20/Et0H(l: 1)。在RT搅拌该混合物1周的持 续时间。滤出得到的结晶残余物。得到变体B。
[0144] 2. 6)在Iml THF中溶解101. Omg⑴。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶剂。向这样得到的残余物中加入500 μ 1丙酮/EtOH(l: 1)。在RT搅拌该混合物2周的持 续时间。形成两个液体相。
[0145] 2. 7)在Iml THF中溶解96. 9mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去溶 齐[J。向这样得到的残余物中加入500 μ I TBME。在5°C搅拌该混合物2周的持续时间。所 有固体组分都被溶解。
[0146] 2. 8)在Iml THF中溶解109. Omg(I)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶剂。向这样得到的残余物中加入500 μ 1庚烷/TBME (1:1)。在5°C温度搅拌该混合物1 周的持续时间。滤出得到的结晶残余物。得到变体B。
[0147] 2. 9)在Iml THF中溶解98. 5mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去溶 齐[J。向这样得到的残余物中加入500 μ I H20。在5°C温度搅拌该混合物1周的持续时间。 滤出得到的结晶残余物。得到变体A和B的混合物。
[0148] 2. 10)在Iml THF中溶解100. 7mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶剂。向这样得到的残余物中加入500 μ I IPE。在5°C搅拌该混合物2周的持续时间。所 有固体组分都被溶解。
[0149] 2. 11)在Iml THF中溶解96. 7mg(l)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶剂。向这样得到的残余物中加入500 μ I Et0H/H20(l: 1)。在5°C温度搅拌该混合物1周 的持续时间。滤出得到的结晶残余物。得到变体B。
[0150] 2. 12)在Iml THF中溶解105. Img(I)。过滤溶液，随后在RT在强的氮气流中除去 溶剂。向这样得到的残余物中加入500μ1丙酮/H20(1:1)。在5°C温度搅拌该混合物1周 的持续时间。滤出得到的结晶残余物。得到变体B。
[0151] 实施例3:
[0152] 使用饱和经和醚作为沉淀剂借助气相扩散（vapour diffusion)进行结晶试验。只 在一种情况下为得到的结晶沉淀物，即变体B。
[0153] 3. 1)在2ml 2Pr0H中溶解200mg(l)。在RT在饱和正己烷气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0154] 3.2)在2ml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在饱和正己烷气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0155] 3. 3)在2ml甲苯中溶解200mg(l)。在RT在饱和正己烷气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0156] 3. 4)在2ml THF中溶解200mg(l)。在RT在饱和正己烷气氛中存放该溶液8周。 滤出形成的晶体沉淀物。得到变体B。
[0157] 3. 5)在2ml 2Pr0H中溶解200mg(l)。在RT在饱和IPE气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0158] 3. 6)在2ml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在饱和IPE气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0159] 3. 7)在2ml甲苯中溶解200mg(l)。在RT在饱和IPE气氛中存放该溶液8周。没 有得到沉淀。
[0160] 3. 8)在2ml THF中溶解200mg(l)。在RT在饱和IPE气氛中存放该溶液8周。没 有得到沉淀。
[0161] 3. 9)在2ml 2Pr0H中溶解200mg(l)。在RT在饱和TBME气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0162] 3. 10)在2ml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在饱和TBME气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0163] 3. 11)在2ml甲苯中溶解200mg(l)。在RT在饱和TBME气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0164] 3. 12)在2ml THF中溶解200mg(l)。在RT在饱和TBME气氛中存放该溶液8周。 没有得到沉淀。
[0165] 3. 13)在Iml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在饱和环己烷气氛中存放该溶液1 周。没有得到沉淀。在5°C存放该样品2周。没有得到沉淀。
[0166] 3. 14)在3ml MeCN中溶解200mg(l)。在RT在饱和环己烷气氛中存放该溶液1周。 没有得到沉淀。在5°C存放该样品2周。没有得到沉淀。
[0167] 3. 15)在Iml DMSO中溶解200mg(l)。在RT在饱和环己烷气氛中存放该溶液3周。 没有得到沉淀。
[0168] 3. 16)在Iml EtOAc中溶解200mg(l)。在RT在饱和戊烷气氛中存放该溶液1周。 没有得到沉淀。在5°C存放该样品2周。没有得到沉淀。
[0169] 3. 17)在3ml MeCN中溶解200mg(l)。在RT在饱和戊烷气氛中存放该溶液1周。 没有得到沉淀。在5°C存放该样品2周。没有得到沉淀。
[0170] 3. 18)在Iml DMSO中溶解200mg(l)。在RT在饱和戊烷气氛中存放该溶液3周。 没有得到沉淀。
[0171] 实施例4:
[0172] 4. 1)在Iml EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐渐加入2ml丙酮，直到溶液变混浊。在 5°C存放该样品10天。未观察到变化。
[0173] 4. 2)在0.5ml 1，4-二P恶烷中溶解IOOmg (1)。逐渐加入2ml H2O直到溶液变混 浊，沉淀出粘性树脂。在5°C存放该样品过夜。用刮勺刮擦后，树脂结晶出来，并滤出结晶固 体。得到变体B。
[0174] 4. 3)在0. 5ml EtOAc中溶解IOOmg (1)。逐渐加入6ml庚烷直到溶液变混池，沉淀 出无色固体。在5°C存放该样品6天，滤出得到的固体。得到结晶粉末。
[0175] 4. 4)在Iml二#恶烷中溶解IOOmg(I)。逐渐加入3ml庚烷直到溶液变混浊。在5°C 存放该样品1周。未观察到变化。
[0176] 4. 5)在Iml二喝烷中溶解IOOmg(I)。逐渐加入Ilml iBuOAc。未得到沉淀物。在 5°C存放该样品1周。未观察到变化。
[0177] 4. 6)在Iml EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐渐加入Iml戊烧，直到溶液变混浊。在 5°C存放该样品1周。未观察到变化。
[0178] 4. 7)在2. 5ml MeOH中溶解IOOmg(I)。逐渐加入3ml H2O,直到溶液变混浊，并沉 淀出无色固体。在RT存放该样品1周，滤出得到的固体。得到变体A的结晶粉末。
[0179] 4. 8)在500 μ I 2Pr0H中溶解IOOmg (1)。逐渐加入3ml H2O，并在RT搅拌该混合 物5天。滤出得到的固体。得到变体B的结晶粉末。
[0180] 4. 9)在500 μ I EtOH中溶解IOOmg(I)。逐渐加入3ml H2O，并在RT搅拌该混合物 5天。滤出得到的固体。得到变体B的结晶粉末。
[0181] 4. 10)在Iml DMF中溶解IOOmg(I)。逐渐加入2ml H2O，并在RT搅拌该混合物5 天。滤出得到的固体。得到变体B的结晶粉末。
[0182] 4. 11)在Iml DMSO中溶解IOOmg(I)。逐渐加入Iml H2O，并在RT搅拌该混合物5 天。滤出得到的固体。得到变体B的结晶粉末
[0183] 4. 12)在500 μ I EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐渐加入2ml戊烷，并在RT搅拌该混 合物几小时。形成粘性固体。在5°C存放该样品3周，滤出得到的固体。
[0184] 4. 13)在500 μ I EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐渐加入2ml正己烷，并在RT搅拌该 混合物几小时。形成粘性固体。在5°C存放该样品2周，滤出得到的固体。得到变体B的结 晶粉末。
[0185] 4. 14)在500 μ I EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐渐加入2ml正庚烷，并在RT搅拌该 混合物几小时。形成粘性固体。在5°C存放该样品2周，滤出得到的固体。得到变体B的结 晶粉末。
[0186] 4. 15)在500 μ I EtOAc中溶解IOOmg(I)。逐渐加入2ml正环己烷，并在RT搅拌 该混合物几小时。形成粘性固体。在5°C存放该样品2周，滤出得到的固体。得到结晶粉 末。
[0187] 实施例5:
[0188] 5. 1)在敞口容器中在RT存放按照实施例2. 1)得到的溶液以便蒸发出溶剂。1周 后，得到变体A的结晶固体。
[0189] 5. 2)在敞口容器中在RT存放按照实施例2. 2)得到的溶液以便蒸发出溶剂。1周 后，得到变体A的结晶固体。
[0190] 5.3)在敞口容器中在RT存放按照实施例2. 4)得到的溶液以便蒸发出溶剂。1周 后，得到变体A的结晶固体。
[0191] 5.4)在敞口容器中在RT存放按照实施例2. 6)得到的溶液以便蒸发出溶剂。1周 后，得到变体A的结晶固体。
[0192] 5.5)在敞口容器中在RT存放按照实施例2. 7)得到的溶液以便蒸发出溶剂。2天 后，得到变体B的结晶固体。
[0193] 5. 6)在敞口容器中在RT存放按照实施例2. 10)得到的溶液以便蒸发出溶剂。2 天后，得到变体B的结晶固体。
[0194] 5.7)在敞口容器中在RT存放按照实施例4. 1)得到的溶液以便蒸发出溶剂。2天 后，得到变体A的结晶固体。
[0195] 5.8)在敞口容器中在RT存放按照实施例4. 4)得到的溶液以便蒸发出溶剂。6天 后，得到变体A的结晶固体。
[0196] 5.9)在敞口容器中在RT存放按照实施例4. 5)得到的溶液以便蒸发出溶剂。6天 后，得到变体B的结晶固体。
[0197] 5. 10)在敞口容器中在RT存放按照实施例4. 6)得到的溶液以便蒸发出溶剂。6 天后，得到变体B的结晶固体。
[0198] 实施例6:
[0199] 当悬浮在各种溶剂中时，（IR, 2R) -3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯 酚的结晶变体B未表现出变化。可以排除与所选溶剂形成溶剂合物。
[0200] 6. 1)将200mg (1)悬浮在500 μ I TBME中。在RT搅拌该混合物2天，并滤出得到 的固体。得到变体B的结晶粉末。
[0201] 6. 2)将IOOmg(I)悬浮在500 μ 1庚烷/TBME(I = I)中。在RT搅拌该混合物2天， 并滤出得到的固体。得到变体B的结晶粉末。
[0202] 6. 3)将IOOmg (1)悬浮在500 μ I H2O中。在RT搅拌该混合物2天，并滤出得到的 固体。得到变体B的结晶粉末。
[0203] 6. 4)将IOOmg (1)悬浮在500 μ I IPE中。在RT搅拌该混合物2天，并滤出得到的 固体。得到变体B的结晶粉末。
[0204] 6. 5)将IOOmg(I)悬浮在500 μ I H2CVEtOH (1:1)中。在RT搅拌该混合物2天，并 滤出得到的固体。得到变体B的结晶粉末。
[0205] 实施例7:
[0206] 尝试通过蒸发、冻干或烙融制备（IR, 2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙 基）_苯酚的非晶态变体。所有得到的非晶态变体样品都在数小时内结晶。
[0207] 7. 1)将150mg(l)溶解在3ml MeOH中。在旋转蒸发器上除去溶剂。留下无色油。 在真空中干燥残余物。得到变体A。
[0208] 7.2)将150mg(l)溶解在2ml 1，4_二鳴烷中。通过冻干机除去溶剂。得到变体 A0
[0209] 7. 3)将 150mg(l)溶解在 2ml 1，4-二P恶烷中。通过冻干机（_85°C，0. 5mbar)除 去溶剂。留下无色残余物，并在可以进行PXRD分析前自发地结晶。得到具有痕量变体A的 变体B。
[0210] 7. 4)在88-91°C下熔融150mg(l)。用干冰冻结熔体。得到在1小时内结晶的非晶 态膜。
[0211] 实施例8:
[0212] 分析片剂生产过程中来自球磨机（型号Retsch MM200,玛瑙容器和具有5mm直径 的玛瑙球）研磨和来自压力的机械应力的影响。尽管压实过程中的压力对样品没有影响， 但当研磨时变体A转变成变体B。
[0213] 8. 1)利用IOOmg(I)在IR压片机（压力10t，30min)上生产片剂。得到变体B。
[0214] 8. 2)利用IOOmg按照实施例5. 8的变体A的产物在IR压片机（压力10t，30min) 上生产片剂。得到变体A。
[0215] 8. 3)按如下：2X90min, lX60min, 2X30min 中断在球磨机（振荡频率 dOsecT1， RT)中研磨16mg结晶变体B。得到变体B。
[0216] 8. 4)按如下：2 X 90min, I X 60min, 2 X 30min 中断在球磨机（振荡频率 dOsec' RT)中研磨15mg结晶形式A。得到变体B。
[0217] 实施例9:
[0218] 9. 1)将 20. 5mg 变体 A 和 20. 9mg 变体 B 悬浮在 200 μ I IPE 中。在 RT 在 Eppendorf Thermomixer中振荡悬浮液过夜。滤出得到的固体，并借助FT Raman表征。得到变体Β。
[0219] 9. 2)将 19. 8mg 变体 A 和 20. 5mg 变体 B 悬浮在 300 μ 1 丙酮 /H2O (8:2)中。在 RT 在Eppendorf Thermomixer中振荡悬浮液过夜。滤出得到的固体，并借助FT Raman表征。 得到变体B。
[0220] 9. 3)将15mg变体A和20. 5mg变体B悬浮在Iml丙酮/H2O (8:2)中。在5°C搅拌 悬浮液3天。滤出得到的固体，并借助FT Raman表征。得到变体B。
[0221] 9. 4)将20. 5mg变体A和20. 9mg变体B悬浮在200 μ I IPE中。在50°C下搅拌悬 浮液过夜。滤出得到的固体，并借助FT Raman表征。得到变体B。
[0222] 9.5)将1511^变体六和1511^变体8悬浮在11111丙酮/!120(8 :2)中。在501：下搅 拌悬浮液过夜。滤出得到的固体，并借助FT Raman表征。得到变体B。
[0223] 9. 6)将20. 5mg变体A和20. 9mg变体B悬浮在200 μ I IPE中。在50°C下搅拌悬 浮液过夜。所有固体组分都被溶解。冷却到RT后，沉淀出少量无色固体。在氮气流中除去 溶剂。得到变体B。
[0224] 分析-XRPD
[0225] X-射线粉末衍射（XPRD):
[0226] 利用STOE Stadi P X-射线粉末衍射仪在透射几何学（transmission geometry) 中进行XRH)分析，借助锗单晶使用单色CuK a i辐射。由2 Θ值计算d-距离，确定波长为 1.54060 A。通常，2Θ中20值具有±0.2°的误差率。d-距离值的实验误差因此依赖 于峰的位置。
[0227] 夺体 A
[0228] 表1显示了变体A的峰列表。20中20值的不确定度为±0. 2° ;rel. I(或RI) 为各个峰的相对强度。最大强度为100。
[0229]

【权利要求】
1. (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的结晶变体A，具有在 15.58±0.20 (2?)处的X-射线衍射峰。
2. 根据权利要求1的结晶变体A，特征在于它还具有选自28. 37±0. 20 (2?)和 34. 45±0. 20 (2?)中的至少一个X-射线衍射峰。
3. 根据权利要求1或权利要求2的结晶变体A，特征在于它还具有选自13. 71 ±0. 20 (2?)、14.80±0.20 (2?)、16.89±0.20 (2?)、17.79±0.20 (2?)、18.45±0.20 (2?)、 20.20±0.20 (2?)、20.92±0.20 (2?)、22.50±0.20 (2?)、24.37±0.20 (2?)和 25. 33±0. 20 (2?)中的至少一个X-射线衍射峰。
4. 根据权利要求1-3中任何一项的结晶变体A，特征在于它还具有选自14. 11 ±0. 20 (2?)、19.07±0.20 (2?)、21.12±0.20 (2?)、21.90±0.20 (2?)、22.21±0.20 (2?)、 24.75±0.20 (2?)、27.32±0.20 (2?)、27.55±0.20 (2?)、29.90±0.20 (2?)和 30. 68±0. 20 (2?)中的至少一个X-射线衍射峰。
5. 根据权利要求1-4中任何一项的结晶变体A，特征在于它不具有选自8. 10±0. 20 (2?)、10.93±0.20 (2?)、11.83±0.20 (2?)、12.41±0.20 (2?)、26.22±0.20 (2?)、 26.54±0.20 (2?)和26.72±0.20 (2?)中的至少一个X-射线衍射峰。
6. 根据权利要求1-5中任何一项的结晶变体A，特征在于在DSC分析中它在75-84°C 范围内表现出吸热性。
7. 生产根据权利要求1-6中任何一项的结晶变体A的方法，包括下面步骤： (a) 浓缩（1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的溶液，和 (b) 在>5°C的温度存放在步骤（a)中得到的残余物。
8. 药物组合物，包括根据权利要求1-6中一项或多项的（lR，2R)-3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的结晶变体和药学可接受载体。
9. 药物给药形式，包括根据权利要求8的药物组合物。
10. 根据权利要求1-6中一项或多项的（lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲 基-丙基）_苯酚的结晶变体用于生产对抗疼痛的药物的用途。
【文档编号】C07C213/10GK104447360SQ201410468436
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2008年12月5日 优先权日:2007年12月7日
【发明者】格鲁斯 M. 申请人:格吕伦塔尔有限公司