专利名称：2，2，-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的纯化方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，更确切地说是涉及2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的纯化方法，这种化合物可以用来作为抗肿瘤的、抗病毒的、免疫抑制作用的和防生育作用的药剂的有效物质。
称作棉子酚的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)可由棉花根的外皮或者由棉子加工后的副产品来制取。以2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)为基本原料可以制得各种药剂。其中，含有其3%的搽剂可用来治疗病毒性皮肤病和粘膜疾病，也可用来治疗结膜炎。
已知一种纯化2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的方法是通过将其从有机溶剂中结晶出来，分离形成的结晶沉淀并干燥，直至获得目的产物(JournaloftheAmericanChemicalSociety，V.59，No5，1937，K.N.Campbell，R.C.Morris，RogerAdams“TheStructureofGdssypolI”，P.1723-1728)。
按照这种方法，将2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)溶解于乙醚中，在30-60℃下添加等体积的石油醚，在20℃和真空下进行浓缩，直至开始形成结晶沉淀。然后再添加石油醚并将混合物放置1小时。将沉淀滤出并干燥，直至获得目的产物。所获的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)可用于制药工业中。
然而，采用这种方法纯化的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的毒性并不总是稳定的。它的毒性可能超过允许标准，这就使得该物质在药剂成分方面的应用复杂化。
还有一种纯化2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的已知方法，该方法是将它从有机溶剂中结晶出来，分离形成的结晶沉淀并干燥，直至获得目的产物(SU.A.1351915)。
按照这种方法，把棉子酚乙酸溶解于丙酮中。往溶液中加入活性碳并搅拌10-15分钟。将碳滤出并在过滤器上用丙酮洗涤。将滤出液加热至50-55℃并在搅拌下慢慢地往其中加入水，然后再加热至55-60℃。2小时后将析出的细晶粒沉淀滤出，用水洗涤并在60℃下真空干燥6小时。获得了适合用于医疗实践的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)。
然而，采用这种方法纯化的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的毒性也是不稳定的，并可能超过允许标准。
本发明的任务在于，通过改变纯化工艺的方法来获得低毒性的稳定纯净化合物2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)。
该任务是这样解决的，在纯化2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的方法中，将其从有机溶剂中结晶出来，分离所形成的结晶沉淀并将其干燥，直至获得目的产物。按照本发明，从浓度为0.02-0.2克/毫升的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中进行结晶，向该溶液中加入相当于乙醚体积0.25-3倍的己烷，然后把所得混合物在10-30℃下放置至结晶过程结束。
使用推荐的纯化2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的方法可以获得一种低毒性的稳定纯化产物，因为该方法提供了将该化合物以一种低毒性的独特晶型变态分离出来的可能性。
该方法可按下述方式来实现将2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)溶于乙醚中，使其浓度达到0.02-0.2克/毫升，加入相当于乙醚体积0.25-3倍的己烷，将所获混合物在10-30℃下放置，直至结晶过程结束。然后把生成的沉淀物分离出来并干燥，直至获得目的产物。
如果2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)在乙醚溶液中的浓度超过0.2克/毫升，则在目的产物中就开始出现非晶相。
如果2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)在乙醚溶液中的浓度低于0.02克/毫升，则向其中加入己烷(数量相当于乙醚体积的0.25-3倍)时，这种具有独特晶型变态的棉子酚的产量非常小。
如果向2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中加入的己烷超过乙醚体积的3倍，则所获的目的产物将是结晶相和非晶相的混合物。
如果在加入己烷之后将所获混合物在低于10℃的温度下放置，则也会发生同样的现象。
如果在加入己烷之后将所获混合物在高于30℃的温度下放置，则由于乙醚强烈蒸发，2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)在乙醚中的浓度将超过0.2克/毫升，因此，如上所述，在目的产物中开始出现非晶相。
如果向2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中加入的己烷小于乙醚体积的0.25倍，则独特晶型变态产物的产量就非常小。
为了更好地理解本发明，列举如下实施例。
实施例1将1克2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)溶解于5毫升乙醚中，加入15毫升己烷并在17-18℃的温度下放置，直至沉淀生成过程结束。将析出的沉淀滤出并在真空下干燥，直至获得目的产物。所获得的独特晶型变态的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)具有如下晶格参数a＝20.721(5) ;b＝26.018(4) ;c＝27.957(5) ;γ＝96.83(2) ;v＝14965(5) 3;空间晶群B2/b。
将所获目的产物给老鼠口服，以此试验该产物的急性毒性，所获结果列于下表中。
实施例2将1克2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)溶解于50毫升乙醚中，加入50毫升己烷并在28-30℃的温度下放置，直至沉淀生成过程结束。
将所形成的结晶沉淀滤出并在真空下干燥，直至获得目的产物。所得独特晶型变态的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)具有下列晶格参数a＝13.467(1)
;b＝8.794(1)
;c＝21.376(3)
;γ＝97.22(1)
;v＝2511(0.5)
3;空间晶群P21/b。将所获目的产物给老鼠口服，以此试验该产物的急性毒性，所获结果列于下表中。
实施例3将1克2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)溶解于20毫升乙醚中，加入5毫升己烷并将所得混合物在10-12℃的温度下放置，直至沉淀生成过程结束。将所形成的结晶沉淀滤出并在真空下干燥，直至获得目的产物。
所获独特晶型变态的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)具有如下晶格参数a＝8.557(2)
;b＝14.474(5)
;c＝25.651(5)
;β＝107.22(2)
;v＝3035(1，2)
3;空间晶群P21/C。
将所获目的产物进行急性毒性试验，所获结果列于下表中。
2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)在给老鼠口服时所显示的急性毒性试验编号所获产物半数致死量(LD50)毫克/公斤1实施例1640(450-768)2实施例2大于15003实施例3750(646-870)4已知方法383(340-426)(SU.A.1351915)
权利要求
2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的纯化方法，该方法是将它从有机溶剂中结晶出来，分离出所形成的结晶沉淀并将其干燥，直至获得目的产物，其特征在于，从浓度为0.02-0.2克/毫升的2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中进行结晶，在该溶液中加入相当于乙醚体积的0.25-3倍的己烷并把所获混合物在10-30℃的温度下放置，直至结晶过程结束。
全文摘要
本发明涉及有机化学领域。本发明的方法在于，2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)的纯化是通过加入0.25-3倍体积的乙烷(按与乙醚的体积比)，将2，2′-二(1，6，7-三羟基-3-甲基-5-异丙基-8-萘甲醛)从其浓度为0.02-0.2克/毫升的乙醚溶液中结晶出来，将混合物在10-30℃下放置，分离出所形成的沉淀并将其干燥，直至获得目的产物。本发明可应用于医疗实践中。
文档编号C07C47/56GK1044455SQ89101870
公开日1990年8月8日 申请日期1989年1月25日 优先权日1989年1月25日
发明者巴克迪亚·突里亚加诺维奇·伊勃拉吉莫夫, 萨玛特·阿迪拉哈土维奇·塔利波夫, 鲁斯塔·加卢诺维奇·马德诺夫, 塔海尔·法迪考维奇·阿里波夫 申请人:乌兹别克苏维埃共和国科学院生物有机化学研究所