专利名称：对丙胺衍生物或与丙胺衍生物有关的改进方法
技术领域：
本发明涉及新氨基丙醇化合物及这些化合物作为血清素吸收的选择性抑制剂的应用。
过去十年间，人们已经知道单胺吸收与各种疾病之间的关系，并且对之进行了研究。例如，美国专利4，314，081报道了N-甲基-3-(4-甲氧苯氧基)-3-苯丙胺富马酸盐为血清素(5-羟色胺)吸收的选择性抑制剂。
本发明提供了新的、选择性的和强的血清素吸收抑制剂3-苯氧基-3-苯基丙胺类。更具体地说，本发明涉及式(Ⅰ)所示的化合物及其可药用酸加成盐。
其中R1为(C1-2烷基)-S(O)p-、CF3S-、CF3O-、H2NCO-、H2NSO2-或CH3SO2NH-;
R2为氢或甲基;
p为0、1或2。
较好的化合物为R2是氢的化合物。R1为CH3S-的化合物也比较好。该系列中最好的化合物为N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺和它的可药用酸加成盐。术语“C1-2烷基”指甲基和乙基。
本发明化合物可以以纯立体异构体和外消旋混合物形式存在。因此，本发明化合物不仅包括d1-外消旋体，而且包括它们各自的光学活性d-和1-异构体。
如上所述，本发明包括上述通式定义的化合物的可药用酸加成盐。由于本发明化合物为具有碱性的胺，因此可以与许多无机或有机酸反应形成可药用酸加成盐。由于本发明的游离胺在室温下一般为油状物，所以，为了便于操作，最好将游离胺转化成它们相应的在室温下通常为固态的可药用酸加成盐。通常用于形成这类盐的酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸，有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有关的无机和有机酸。这样，可药用盐就包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。较好的可药用酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及特别是与有机酸如草酸和丙二酸形成的盐。
下述化合物是进一步来说明打算包括在本发明内的化合物N-甲基-3-〔4-(三氟甲氧基)苯氧基〕-3-苯丙胺磷酸盐N，N-二甲基-3-〔4-(三氟甲氧基)苯氧基〕-3-苯丙胺盐酸盐N，N-二甲基-3-〔4-(甲硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺甲酸盐N，N-二甲基-3-〔4-(三氟甲硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺4-〔3-(甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺硫酸盐N-｛4-〔1-苯基-3-(甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺草酸盐4-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯甲酰胺马来酸盐4-〔3-(甲氨基)-1-苯丙氧基)苯甲酰胺琥珀酸盐N，N-二甲基-3-〔4-(甲基亚磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺氢溴酸盐N-甲基-3-〔4-(甲基亚磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺乳糖酸盐N，N-二甲基-3-〔4-(甲磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺草酸盐N-甲基-3-〔4-(甲磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺N，N-二甲基-3-〔4-(乙硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺氢溴酸盐N，N-二甲基-3-〔4-(乙基亚磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺N，N-二甲基-3-〔4-(乙磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺柠檬酸盐N-甲基-3-〔4-(乙硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺马来酸盐N-甲基-3-〔4-(乙基亚磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺萘-1-磺酸盐
N-甲基-3-〔4-(乙磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺。
本发明的第二方面是提供制备式Ⅰ化合物的方法。本发明化合物最好通过这样的方法来合成，即先用碱金属氢化物处理羟基中间体形成相应的碱金属盐，然后与合适的含有好的离去基团的化合物反应给出相应的本发明化合物3-苯氧基-3-苯丙胺。该反应可图示于下
其中M为碱金属，R1和R2如上所述，X和Y中的一个为氢，另一个为好的离去基团如对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三苯膦氧化物、卤素等。X为氢及Y为卤素最好。
该反应通过下述方式进行先将大约等摩尔量到略微过量的碱金属氢化物(一般为氢化钠和氢化钾)与醇合并得到相应的碱金属盐。然后使该化合物与等摩尔量到略微过量的含好的离去基团的化合物反应。该反应在合适的非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及有关的溶剂中进行。在约25～150℃温度范围内进行约10分钟至约24小时后，反应基本完全。更具体地说，在约75～125℃温度范围内进行约30分钟至约6小时后反应完全。产物可用标准条件分离。通常，将混合物用水稀释并用不与水混溶的有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿等提取。有机提取物合并干燥。蒸发有机溶剂后，如果需要可将分离的残留物用一般技术例如用普通溶剂结晶或经固体支持剂如硅胶或氧化铝层析来进一步纯化。
R2为氢的本发明化合物最好通过其相应的N，N-二甲基丙胺脱甲基制备。最好，先使氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯与N，N-二甲基丙胺反应提供其相应的脲烷中间体，然后用碱水解得到其相应的N-甲基丙胺。
改进上图所示的反应也可以用于制备本发明的磺酰胺基化合物(I，R1＝CH2SO2NH-)。该反应通过类似于式Ⅲ的4-硝基或4-被护氨基苯基卤化物与醇Ⅱ(X＝OH)反应形成其相应的化合物Ⅰ的4-硝基或4-被护氨基类似物。如果硝基中间体被制备，那么可用化学还原或催化还原法把它还原成相应的胺。实施这种转变的较好的方法是在乙醇中将硝基化合物与氯化亚锡加热30～60分钟(参见Tetrahedron Letters，25，839(1984))。或者，也可以用常规的手段使被护氨基脱保护制备氨基中间体。
接着，最好在酸清除剂如吡啶存在下，用甲磺酰氯处理氨基中间体使之转化成本发明的甲磺酰胺基化合物。
另一种制备本发明的亚砜类(p＝1)和砜类(p＝2)化合物的方法涉及与式(Ⅰ)相应的硫代衍生物(p＝0)的氧化，用温和的氧化剂如在甲醇中用过氧化氢、在0℃在二氯甲烷中用间氯过苯甲酸(MCPBA)、或在含水酒精中用碱金属高碘酸盐处理可把硫代衍生物转化成其相应的亚砜类化合物。用强氧化剂如在乙酸中用过氧化氢或在20～30℃在二氯甲烷中用间氯过苯甲酸处理硫代或亚砜类化合物制得其相应的砜类化合物。
如上所述，本发明的外消旋光学活性异构体也被认为是本发明的一部分。这些光学活性异构体可用上述方法或拆分外消旋体的方法从它们各自的光学活性前体制备。拆分可以在拆分剂中，通过层析或重结晶进行。特别有效的拆分剂有二苯甲酰基-d-和-1-酒石酸等。
在本发明化合物合成中作为起始原料的化合物也可用一般方法制备。最好，用一般的Mannich反应条件从合适的酮、甲醛和二甲胺来合成其相应的Mannich碱，然后用氢化物还原剂如硼氢化钠在一般还原条件下还原之。含有离去基团的类似物也可以用已知方法制备或从各种有机实验室买到。
本发明的可药用酸加成盐一般由本发明的3-苯氧基-3-苯丙胺与等摩尔量或过量的酸反应制备。一般将反应物在互溶剂如乙醚或苯中合并，通常盐在约1小时至10天的时间内从溶液中沉淀析出，并且可通过过滤分离。
下述实施例是进一步来说明本发明的化合物和它们的合成方法。这些实施例不是对本发明的任何方面的限制，应该知道这一点。
实施例1N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸盐A.3-二甲氨基-1-苯基-1-丙醇的制备于313.7g3-二甲氨基苯基乙基(甲)酮盐酸盐在750ml甲醇和375ml水的溶液中加入碳酸钾饱和溶液直到溶液的pH值为10。用冰浴将溶液冷却到0℃，在4小时时间内于其中分批加入27.8g硼氢化钠。移去冰浴，在室温下将反应混合物搅拌过夜。真空下除去甲醇，将得到的溶液用水稀释，并用乙醚提取四次。将合并的乙醚提取液用水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用硫酸钠干燥、真空浓缩得到油状物。将油状物溶于300ml己烷中并冷冻过夜，过滤回收产生的结晶，得到172g所需的小标题中间体，为一白色结晶固体，熔点为45～46℃。
C11H17NO的计算分析理论值C，73.70;H，9.56;N，7.81;
实验值C，73.74;H，9.77;N，7.73.
B.3-二甲氨基-1-苯基-1-丙基氯盐酸盐的制备在附加的冰冷却下向75.06g由上述实施例1A得到的醇的500ml二氯甲烷溶液中通入氯化氢气体约30分钟，停止通入氯化氢，除去冰浴，滴加32.7ml亚硫酰氯。加完后，将反应混合物加热回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用500ml己烷处理并冷却至0℃保持2小时。过滤回收生成的沉淀，并用己烷洗涤得到92.75g所需小标题中间体，其熔点为159-160℃。
C11H16ClN·HCl的计算分析理论值C，56.42;H，7.32;N，5.98;
实验值C，56.62;H，7.17;N，6.15.
C.N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸盐的制备于外加冰浴冷却的9.0g4-甲硫基苯酚的40ml二甲基甲酰胺溶液中加入2.56g60%氢化钠的油分散液。不再有氢气放出后，于反应混合物中加入5g从上述实施例1B中得到的氯化物中间体。在室温下搅拌过夜，于反应混合物中加入水，并用5N氢氧化钠溶液调节pH值至14。将溶液用乙醚提取三次，合并醚提取液，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，再进行真空浓缩。将得到的产物用高压液相层析法在硅胶上用5%甲醇/1%氨水/二氯甲烷梯度洗脱进行纯化。合并适当的馏分并真空浓缩，得到4.55g净油。用1当量的草酸处理492mg油状物来制备乙二酸盐，经乙酸乙酯/甲醇结晶得到300mg所需标题产物，熔点为133～135℃。
C18H23NOS·C2H2O4的计算分析理论值C，61.36;H，6.44;N，3.58;
实验值C，61.12;H，6.33;N，3.46.
实施例2N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸盐在加热回流下，于2.48g上述实施例1C中的碱N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺在100ml甲苯中的溶液中加入1.1ml氯甲酸苯酯。加完后，将溶液加热回流6小时，并于室温下搅拌过夜。依次用1N氢氧化钠(两次)、水、1N盐酸(两次)、水及饱和氯化钠溶液洗去甲基，经硫酸钠干燥和真空浓缩后，得到4.6g苯基脲烷中间体。然后将之溶于100ml丙二醇中，加入10当量的5N氢氧化钠，并将溶液加热至110℃保持3小时。冷却至室温后，溶液用水稀释并用乙醚提取三次。合并的醚提取液用水洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥和真空浓缩，得到2.3g油状物，将油状物溶于乙酸乙酯中并加到乙二酸的乙酸乙酯溶液中，过滤收集产生的沉淀，得到1.22g所需标题产物，熔点为158-159℃。
C17H21NO·C2H2O4计算分析理论值C，60.46;H，6.14;N，3.71;
实验值C，60.66;H，6.25;N，3.93.
实施例3N-甲基-γ-｛4-〔(三氟甲基)硫代〕苯氧基｝苯丙胺乙二酸盐在30分钟内，于2g60%氢化钠矿物油分散液和25mlN，N-二甲基乙酰胺的悬浮液中加入8.26gα-〔2-(甲氨基)乙基〕苯甲醇的75mlN，N-二甲基乙酰胺溶液。搅拌1小时后，将混合物在50～60℃加热30分钟。加入12.85g对溴苯基三氟甲基硫醚，并将混合物在100℃加热2.5小时。冷却后，在室温下将混合物搅拌过夜。将溶液倒入250ml冷水中，用乙醚提取三次。合并的提取液先用水洗，再用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的油状物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水(100∶5∶1)洗脱进行高压液相色谱纯化。将适当的馏分合并进行浓缩，得到1.59g油状标题产物(碱)。在温热的乙酸乙酯中制备乙二酸盐，经异丙醇结晶得到1.64g无色晶状标题产物，熔点为173-174℃(分解)。
C19H20F3NO5S的计算分析理论值C，52.90;H，4.67;N，3.25;
实验值C，53.20;H，4.80;N，3.08.
实施例44-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺乙二酸盐于20.8g4-羟基苯磺酰胺在160ml甲醇中的混合物中加入4.9g片状氢氧化钠。开始溶解后，加入9.4g3-二甲氨基-1-苯基-1-丙基氯盐酸盐，并将混合物加热回流48小时。冷却后，蒸发除去甲醇，加入过量5N氢氧化钠。将混合物用乙醚提取三次。水溶液用浓盐酸酸化并用乙醚提取三次。合并的醚提取液用水、10%碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。在温热的乙酸乙酯中制备乙二酸盐并用甲醇重结晶，得到587mg所需标题产物，熔点为179-181℃(分解)。
C19H24N2O7S的计算分析理论值C，53.76;H，5.70;N，5.60;
实验值C，54.02;H，5.97;N，6.73.
实施例5N-｛4-〔1-苯基-3-(二甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺A.N，N-二甲基-γ-(4-硝基苯氧基)苯丙胺的制备按照实施例3的步骤，17.9g3-二甲氨基-I-苯基-1-丙醇和14.1g1-氟-4-硝基苯反应后得到26.54g红色油状小标题中间体。用一小部分油状物制备乙二酸盐得到黄色结晶，熔点为155-157℃(分解)。
B.N，N-二甲基-γ-(4-氨基苯氧基)苯丙胺的制备在氮气气氛下将3g从上述实施例5A中得到的硝基化合物溶于20ml2B乙醇中。搅拌下加入11.3g二水合氯化亚锡。在70℃加热30分钟后，将溶液冷却并倒入200ml冰中。将混合物用5N氢氧化钠溶液碱化，并用乙醚提取。有机提取液用饱和氯化钠溶液洗涤两次，再经硫酸钠干燥和真空蒸发，得到1.86g油状物，该油状物于冰箱中放置后产生结晶。用己烷重结晶后得到810mg所需小标题中间体，熔点为82-84℃。
C.N-｛4-〔1-苯基-3-(二甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺的制备在氮气气氛下，将5.25gN，N-二甲基-γ-(4-氨基苯氧基)苯丙胺在30ml吡啶中的溶液用外加冰浴冷却至10℃用1.86ml甲磺酰氯处理。移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入30ml水中，用酸处理并真空蒸发。将残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水(100∶5∶1)洗脱进行高压液相色谱纯化。合并适当的馏分并真空浓缩，得到4.15g油状物，冷却析晶。经乙醇重结晶，得到2.5g所需米色晶状标题产物，熔点为145-147℃。
C18H24N2O3S的计算分析理论值C，62.04;H，6.94;N，8.04;
实验值C，61.94;H，6.96;N，7.91.
本发明的第三方面涉及用式Ⅰ化合物选择性抑制血清素吸收的方法以及治疗哺乳动物体内与血清素神经传递减少有关的各种疾病如肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、记忆丧失、焦虑、吸烟等的方法。因此，本发明的另一具体方面就是提供一种抑制哺乳动物体内血清素吸收的方法，其中包括给需要增加血清素神经传递的哺乳动物服用药物学上有效量的本发明化合物。
在此，术语“药物学上的有效量”是指能够抑制血清素吸收的本发明化合物的量。当然，根据本发明给药的化合物的特殊剂量取决于病人周围的特殊环境，包括给药化合物、给药途径、治疗的具体疾病及类似的考虑。可将化合物通过各种途径给药，其中包括口服、直肠、皮肤、皮下、静脉、肌内或鼻内用药。本发明化合物能选择性地抑制哺乳动物血清素吸收是出人意料的。本发明化合物的特有特征是具有很好的口服生物利用度而不丧失其抑制血清素吸收的基本效能，并且已发现它们在哺乳动物体内表现出极低毒性。一般日剂量含有约0.01～20mg/kg本发明活性化合物。较好的日剂量为约0.05～10mg/kg，最好约为0.1～5mg/kg。
许多生理学功能已表明受大脑血清素激活中枢系统影响。因此，相信本发明化合物能够治疗哺乳动物体内与这些中枢系统有关的各种疾病如肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、记忆丧失、焦虑和吸烟。因此，本发明也提供了按上述剂量给药通过抑制哺乳动物体内的血清素的吸收来治疗上述疾病的方法。
为了说明本发明化合物抑制血清素和去甲肾上腺素吸收的能力，进行了下述试验。Wong等人在DrugDevelopmentResearch6397-403(1985)中描述了该试验的一般步骤。
在试验进行的至少三天前，给来自HarlanIndustries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley大鼠任意地喂食PurinaChow。用断头法杀死大鼠。取出大脑并进行解剖。将大脑皮层与9倍量(体积)的含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介质混匀。差速离心(1，000g，10min;17，000g，28min)后，分离粗突触体制剂。将最后的球形沉淀物悬浮于同种介质中冷冻保存直到当天使用前。
如下测定3H-血清素(3H-5-羟色胺，3H-5HT)和14C-1-去甲肾上腺素(14C-NE)的突触体吸收。将皮质突触体(相当于1mg蛋白质)与1ml含有10mM葡萄糖、0.1mM异烟酰异丙肼、1mM抗坏血酸、0.17mMEDTA、50nM3H-5HT和100nM14C-NE的克雷布斯-碳酸氢盐介质一起在37℃保温5分钟。直接用2ml冰冷的克雷布斯-碳酸氢盐缓冲液稀释反应混合物，并用细胞收集器(Brandel Gaithersburg，MD)真空下过滤。滤集物用约5ml冰冷的0.9%的盐水轻洗两次，然后转移到装有10ml闪烁液(PCS，Amersham，Arlingtion Heights，IL)的记数小瓶中。用液体闪烁分光光度计测量放射性。3H-5HT和14C-NE的累积代表本底，需从所有样品中减去。
对本发明各种化合物的评价结果列于下面的表1中。其中，第一栏为所评价的化合物的实施例号，第二栏和第三栏分别表示抑制50%血清素(5HT)或去甲肾上腺素所需的试验化合物浓度(×10-3M(nM))，表中用IC50表示。圆括弧内数字表示1000nM时的百分抑制。
表Ⅰ体外对5HT和去甲肾上腺素吸收的抑制试验结果化合物的实施例号 IC50(nM)5HTNE1160＞1000(18)2487043＞1000(39)＞1000(9)4＞1000(15)＞1000(0)5＞1000(30)＞1000(15)给药前，最好先对本发明化合物进行配制。因此，本发明的另一方面是关于含有式Ⅰ化合物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂结合的药物制剂。
本发明的药物制剂用熟知的和易得的成分通过已知方法制备。制备本发明的组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或者装入呈胶囊、香囊、纸剂或其它容器形式的载体中。当载体为稀释剂时，它可以为固体、半固体或液体物质，其作用是作为活性成分的载体、赋形剂或介质。这样，所述组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或存在于液体介质中)、含有例如高达10%活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液及无菌包装散剂。
一些合适的载体、赋形剂和稀释剂例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸酯、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。制剂中还可以包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的组合物可以用技术上熟知的方法配制，以便给药后能使活性化合物速效、长效或缓慢释放。
最好，将本发明组合物按单位剂量形式配制，每剂含约5～500mg的活性成分，更普通的为约25～300mg。术语“单位剂量形式”是指适于作为单个剂量供人和其它哺乳动物使用的物理上独立的单位，每一单位含有根据产生所需治疗效果计算的预定量的活性物质和合适的药物载体。
下述制剂实施例仅仅是对本发明的说明，而决不是对本发明任何方面的范围进行限制。
制剂1用下述成分制备硬明胶胶囊量(mg/囊)N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸盐250干淀粉200硬脂酸镁10合计460mg将上述各成分混合并填入硬明胶胶囊中(每囊460mg)。
制剂2用下述成分制备片剂量(mg/片)N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸盐250微晶纤维素400烘制过的二氧化硅10硬脂酸5合计665mg将上述各成分混合后压片，每片重665mg。
制剂3制备含有下述成分的气溶胶溶液重量%N-甲基-γ-｛4-〔(三氟甲基)硫代〕苯氧基｝苯丙胺乙二酸盐0.25乙醇29.75推进剂22(氯二氟代甲烷)70.00合计100.00将活性化合物与乙醇混合，并将混合物加到部分推进剂22中冷却至-30℃。再转移到装填机中。然后将所需量投入不锈钢容器中，用剩余的推进剂稀释。再将阀装置与容器联接。
制剂4如下制备片剂，使每片药物含60mg活性成分4-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺乙二酸盐60mg淀粉45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4mg羧甲基淀粉钠盐4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石粉1mg合计150mg使活性成分、淀粉和纤维素通过45号筛(U.S.)并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉状物混合，再通过14号筛(U.S.)。在50℃时干燥得到颗粒，并用18号筛(U.S.)过筛。再将预先通过60号筛(U.S.)的羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后用压片机压片，得到片重为150mg的药片。
制剂5如下制备胶囊，每个胶囊中含有80mg药物N-｛4-〔1-苯基-3-(二甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺乙二酸盐80mg淀粉59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁2mg合计200mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45号筛(U.S.)，然后装入定量为200mg的硬明胶胶囊中。
制剂6如下制备栓剂，使每一栓剂含225mg活性成分N-甲基-γ-｛4-〔(三氟甲基)硫代〕苯氧基｝苯丙胺硫酸盐225mg饱和脂肪酸甘油酯2，000mg合计2，225mg将活性成分用60号筛(U.S.)过筛后悬浮于用最少必需热预熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称2g容量的栓剂模型中使之冷却制剂7如下制备悬浮液，使每5毫升一剂中含50mg药物N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺盐酸盐50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯水至总量5ml将药物用45号筛过筛后，使之与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀膏状物。将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用部分水稀释后于搅拌下加入。然后加入足够的水至所需体积。
制剂8如下制备静脉用制剂4-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺磷酸盐100mg等渗盐水1000mg将上述各成分制成的溶液按每分钟1毫升的速度静脉给药于抑郁症患者。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐的方法，
式中，R1为C1-2烷基-S(O)p-、CF3S-、CF3O、H2NCO-、H2NSO2-或CH3SO2NH-；R2为氢或甲基；P为0、1或2，该方法的特征在于(a)使下式所示的苯丙胺
与下式所示的苯衍生物反应，
式中，R1和R2如上所定义，X和Y中的一个为氢，而另一个为好的离去基团；(b)使下式所示的化合物脱甲基得到R2为氢的式Ⅰ化合物，
式中，R1如上定义，R2为甲基；(c)用甲磺酰氯处理式Ⅰ所示的氨基化合物得到R1为CH3SO2NH-的式Ⅰ化合物，
式中，R2如上定义，R1为H2N-；(d)将式Ⅰ化合物氧化成P为1或2的化合物，
式中，R2如上所定义，R1为C1-2烷基-S(O)p-，而p为0或1；及(e)可以把得到的产物转化成可药用盐。
2.根据权利要求1的方法，其中制备的化合物为R2为氢的化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中制备的化合物为R2为甲基的化合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于制备N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺或其可药用酸加成盐。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于制备N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺或其可药用酸加成盐。
全文摘要
本发明提供了能抑制血清素吸收的3-(4-取代苯氧基)-3-苯丙胺类化合物。
文档编号C07C217/48GK1036562SQ89101789
公开日1989年10月25日 申请日期1989年4月7日 优先权日1988年4月8日
发明者戴维·伟恩·罗伯逊, 汪大卫 申请人:伊莱利利公司