专利名称：苯乙醇胺衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及能兴奋β2肾上腺素受体的苯乙醇胺衍生物，它们的制备方法，以及含所述苯乙醇胺衍生物的药用组合物和它们在医药上的应用。
通式为
的苯乙醇胺的生物如前所述，作为扩张支气管剂具有兴奋β-肾上腺素能受体的活性，其中Ar代表下文将介绍的官能团，R特别代表烷基，芳烷基，芳氧烷基或任意取代的苯烷氧烷基官能团。
例如，英国专利说明书№1，200，886号介绍了一般结构如下的苯乙醇胺化合物
其中，X特别代表一个羟基C1-6烷基;R1代表氢原子或任意分枝的C1-6烷基;R2特别代表氢原子;R3代表氢原子或任意分枝的C1-6烷基，并任意地被羟基或氨基或杂环取代，或者R3代表有一个或多个烷氧或羟基官能团取代环烷基，芳烷基或芳氧烷基官能团。
英国专利说明书№2140800号介绍苯乙醇胺化合物有如下的结构
其中R1和R2分别代表氢原子或C1-C3烷基;m是一个2到8的整数;n是一个1到7的整数;Ar代表任意取代的苯环。
我们现在发明了有新奇官能团的苯乙醇胺衍生物，它们的结构不同于前面所介绍的那些化合物(例如英国专利说明书№1200886号和2140800号)，且具有预期的潜在活性。
本发明提供了通式(Ⅰ)化合物
及其生理上可接受的盐和溶剂化物(如水合物)，其中Ar代表官能团(a)-(e)
(这儿Q1代表直链或分枝的C1-C3的亚烃基)
(这儿Q2代表R3CO-，R3NHCO-，R3R4SO2-或R5SO2-，而R3和R4分别代表氢原子或C1-C3烷基，R5代表C1-3烷基)，
R代表氢原子或C1-C3烷基;R1和R2各自代表氢原子或甲基或乙基;且K代表从1到8的整数;m代表零或者一个从2到7的整数，n代表1到7的整数，附带条件是K、m和n的总数为4到12;X代表氧或硫原子，且Y和Z各自代表一个键，或氧或硫原子，附带条件是当Y是一个键时，m为零;或Y代表氧或硫原子，m为2到7的一个整数;或Y和Z各自代表氧或硫原子，而n是2到7的一个整数;Q代表萘基，萘基可有一个或每个官能团取代，取代官能团是选自C1-C4烷基;C1-C4烷氧基，羟基和卤素。
值得注意的是通式(Ⅰ)的化合物具有一个以上的不对称碳原子。本发明的化合物是包括所有的对映体，非对映体以及它们的混合物，也包括外消旋体。在这些化合物中，则是-CH(OH)-官能团处在R构型的为更佳。
在通式(Ⅰ)中，碳链-(CH2)k-可以是一个键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-(CH2)5-，-(CH2)6-或-(CH2)7-。碳链-(CH2)m-和-(CH2)n-可以是-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-，而-(CH2)m-还可是一个键。
碳链-(CH2)k-，-(CH2)m和-(CH2)n-的碳原子总数最好是在6到12之内。其中在-(CH2)k-，-(CH2)m-和-(CH2)n-中碳原子总数是6，7，8，9，10或11的化合物特别好。
通式(Ⅰ)化合物的实施例是那些X代表氧或硫原子，Y和Z各自代表一个键的化合物。进一步的实施例是那些X代表氧或硫原子，Y代表一个键且Z代表氧或硫原子的化合物，更进一步的通式(Ⅰ)化合物实施例是那些X，Y，和Z各自代表氧或硫原子的化合物。
通式(Ⅰ)化合物的最好的一组是那些X是氧原子，而Y最好是一个键或氧原子，Z代表一个键或氧或硫原子的化合物。
在上述一组中，最好的化合物是那些X是氧原子，Y是一个键，Z是一个键，或X是氧原子，Y是一个键，Z是氧或硫原子的化合物。
在通式(Ⅰ)的化合物中，R可是甲基，乙基，丙基或异丙基;R，R1和R2最好各自是氢原子或甲基。
这些化合物中那些R代表氢原子的最好。
另一类最好的组合是那些R1和R2都是氢原子，或R1是氢原子，R2是C1-C3烷基，特别是甲基，或R1和R2都是甲基的化合物。
在通式(Ⅰ)的化合物中，Q1可是-CH2-，-CH(CH3)-，-(CH3)2-或-(CH2)3-。最好的是那些Q1是-CH2-的化合物。
Q2可代表HCO-，CH3CO-，H2NCO-，(CH3)2NSO2-或CH3SO2-。最好的Q2是HCO-，更特别好的是CH3SO2-。
官能团Q通过在萘基上的任何有效位置而连接在分子的其余部分上。在官能团Q上的任何取代可以连接在萘基部分的同环或不同环上。当有一个或二个卤原子取代在Q上时，它们是氯，氟或溴。
通式(Ⅰ)的化合物的一组最好组合是连接在分子的剩余部分的1或2位上的Q是未取代的萘基。
通式(Ⅰ)的化合物另一优选组合是Q带有一个取代基，例如甲氧基的那些化合物。
通式(Ⅰ)的化合物的一种最好组合是Ar代表基团(a)其中Q1代表-CH2-，或(b)其中Q2代表CH3SO2-，或基团(C)或基团(d);R代表氢原子;R1代表氢原子或甲基;R2代表氢原子;X代表氧原子;Y代表一个键;Z代表一个键或氧或硫原子;且K是5，m是0，而n是一个由1到4的整数。
按照本发明，最好的化合物是4-羟基-α1-〔〔〔6-〔2-(2-萘基)乙氧〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(6-甲氧-2-萘基)丙氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔(2-萘基)乙氧〕己基〕氨基〕乙基〕-1，3-苯二醇，N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-〔(-萘基)氧〕丁氧〕己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲磺酰胺和4-羟基-α1-〔〔〔6-〔2-(1-萘基)乙氧〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇，以及它们的生理上可以接受的盐类和溶剂化物。
通式(Ⅰ)的化合物适合的生理上可接受的盐包括从无机酸和有机酸衍生而得的酸成盐，如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，4-甲氧基苯甲酸盐，2-或4-羟基苯甲酸盐，4-氯代苯甲酸盐，苯磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，萘磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，醋酸盐，二苯乙酸盐，三苯乙酸盐，己二酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，丙三羧酸盐，羟基萘羧酸盐(例如1-羧基或3-羟基2-萘羧酸盐)或油酸盐类。这些化合物也可以是与适当的碱形成的盐类。实施例中这种盐是碱金属(例如钠和钾)和碱土金属(如钙或镁)盐类，也有同有机碱(如三乙胺)形成的盐类。
按照本发明，这些化合物具有兴奋β2-肾上腺素能受体的作用，且它们具有特别有利的功能。这种兴奋作用在分离的豚鼠气管上获得证明，显示这些化合物可以松弛由PGF2α或电刺激所致的收缩。且还观察到持续的作用。
本发明的这些化合物可用来治疗与可逆性呼吸道阻塞有关的疾病，如气喘和慢性支气管炎。
本发明的这些化合物对治疗炎症和过敏性皮肤疾病，充血性心力衰竭，抑郁，早产，青光眼是有效的，也可用于改善胃酸过低，特别是消化性溃疡的症状。
按照本发明进一步提供的通式(Ⅰ)的化合物和它们的适合生理可接受的盐和溶剂化合物用于治疗和预防人或动物罹患的可逆性呼吸道阻塞疾病。
按照本发明的化合物可配制成以任何方便途径给药的配方。因而本发明还包括至少含有一种通式(Ⅰ)化合物或其适合生理上可接受的盐或溶剂化物的组合物，后者用作人或兽药。这些组合物与适合生理学媒介物或赋形物，任何补充药剂一起使用。
这些化合物可配制成适合吸入或吹入法给药的形式，或者是经口服，口腔，非肠道，局部(包括经鼻)或直肠给药的形式。最好是吸入或吹入法给药。
对于吸入法给药，从压力容器中，通过采用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体，或从喷雾器中，以气溶胶喷雾的形式释放本发明的化合物就压力气雾剂而言，通过释放计量阀来确定剂量单位。
对于吸入或吹入法给药，本发明的化合物可以采用干粉组合物的形式，例如由化合物与适合的粉基如乳糖或淀粉组成的混合粉末。粉剂组合物可以单位剂量形式存在，如胶囊或药筒，例如明胶剂，或微粒包装，借助于吸入剂或吹入剂服用来自上述剂型的粉剂。
对于口服给药，药用组合物可以采用片剂，胶囊，粉剂，溶液，糖浆或悬浮剂的形式，即按常规方法加赋形剂制备。
对于口腔给药，药用组合物按常规方法制成片剂，滴剂，或锭剂。
本发明的化合物也可以大丸药注射或持续输注经非肠道给药。用于注射的制剂以单位剂量存在于安瓿中，或者与防腐剂一道存在于多重剂量容器中。该组合物可以采取于油性或水性载体中的混悬液，溶液或乳液形式，且含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者活性成份做成粉状，在使用前用适当的载体如去热原水重新配制。
对于局部给药，药物组合物用一般方法制成软膏，洗液或奶液例如用水性或油性基质，一般再加入适当的稠化剂和/或溶剂。药物应用在鼻部，该组合物可采用喷雾形式，例如，与适当的推进剂一起制成水溶液或悬浮液，气溶胶。
本发明的化合物也可配制成肠道给药组合物，如含有常规的栓剂基质如可可油或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
就以上介绍的口服，口腔，直肠或局部给药组合物而言，可将它们以惯用方式制成控释剂。
建议对人体使用的活性化合物的每日剂量为0.005毫克到100毫克，这个剂量一般分一或二次给药。根据患者的年龄和状况和给药方式施以正确的剂量。用吸入法给药的适合剂量为0.005毫克至20毫克，口服为0.02毫克至100毫克，非肠道以大丸药注射给药注射给药为0.01毫克至2毫克，而输注则是0.01毫克至25毫克。
本发明的化合物可经多种方法制备，在下面的介绍中，Ar，k，m，n，x，Y，Z，Q，R，R1和R2是通式(Ⅰ)中所定义的，除非另有规定。在制备中间体和最终产物时，最后的反应步骤是移去保护基团。以下通法(3)介绍适当的保护基和如何移去它们。
在通法(1)中，通式(Ⅰ)化合物是用烷基化法制备的，可使用常规的烷基化方法。
例如，在方法(a)中R1是氢原子的通式(Ⅰ)化合物的制备过程是由式中R6是氢原子或保护基，R1是氢原子的通式(Ⅱ)胺经烷基化，然后除去存在的任何保护基，通式Ⅱ为
烷基化(a)是由通式(Ⅲ)所示烷化剂实施的
(其中L是离去基团，如卤原子，譬如氯，溴或碘;或是烷基磺酰氧基如甲磺酰氧或对甲苯磺酰氧)。
烷基化反应时最好加入适当的脱酸剂，如无机碱类，譬如碳酸钠或钾，有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶，或氧化烯如环氧乙烷或环氧丙烷。反应容易在溶剂中进行，可用乙腈或醚，例如四氢呋喃或二恶烷，或酮如丁酮或甲基异丁酮，或取代酰胺如二甲基甲酰胺或氯代烃如氯仿作为溶剂，温度则是在室温和溶剂的回流温度之间。
按照另一个实施例(b)的烷基化方法，R1是氢原子的通式(Ⅰ)化合物的制备是由通式(Ⅱ)胺，在还原剂存在下与通式(Ⅳ)的化合物经烷基化反应随即按需要移去任何的保护基即得，通式Ⅱ中除R1是氢原子或在反应条件下可转换为氢原子的基团外，均与前定义同，通式(Ⅳ)为
可转换成为氢原子的适当R1的实例是芳甲基，如苄基，α-甲基苄基和二苯甲基。
适当的还原剂包括在催化剂如象铂，氧化铂，钯，氧化钯，来尼镍或铑存在下的氢气，催化剂在载体(如炭)上，用醇如乙醇或甲醇，或酯如乙酸乙酯，或醚如四氢呋喃，或水作反应溶剂，或者用溶剂的混合物，如刚提到的那些溶剂的两种或更多种的混合物，反应在室温或高一些的温度和压力下进行，如从20到100℃，压力是1到10个大气压。
当R6和R1之一或两者都是氢原子时，可用氢化物作为还原剂，如象用二硼烷或金属氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或氢化锂铝。使用这些还原剂的反应溶剂将根据所用的特别的氢化物来选用，但应该包括醇类如甲醇或乙醇，或醚类如二乙醚，甲基特丁基醚或四氢呋喃。
当采用式中R6和R1各为氢原子的通式(Ⅱ)化合物时，可形成式如(Ⅴ)亚胺中间体
还原亚胺化合物按以上所讲的反应条件，需要时再移去任何的保护基，得到通式(Ⅰ)的化合物。
方法(2)，通过还原通式(Ⅵ)中间体制备式(Ⅰ)化合物
其中X1和X2至少有一个是可还原的基团，其它基团适宜的定义如下X1是-CH(OH)-，X2是-CHRNR6-(其中R6代表氢原子或保护基)，其后按需要移去任何保护基团。
适合的可还原基团包括式中X1是
，X2是-CHRNR8-(其中R8代表经催化氢化可转为氢原子的基团，如芳甲基官能团，譬如苄基，二苯甲基或α-甲基苄基)。
酮类和保护的胺类的还原反应使用还原剂即可容易的进行。
因此，当通式(Ⅵ)中X1代表
时，使用在载体(如炭)上的催化剂如铂，氧化铂，钯，氧化钯，来尼镍和铑，用醇如乙醇，酯如乙酸乙酯，醚如四氢呋喃或水，或上述的二种或更多种的混合物作为反应溶剂，在室温或升高的温度为压力，如从20到100℃，从1到10个大气压下，用氢作还原剂可将
还原成-CH(OH)-。或者可用氢化物如二硼烷或金属氢化物如氢化锂铝，氢化钠双(2-甲氧乙氧基)铝，硼氢化钠或氢化铝作为还原剂。反应在适当的溶剂中进行，如醇譬如甲醇或乙醇，或醚如四氢呋喃，或卤代烷如二氯甲烷作溶剂。
在上述的催化剂存在下使用氢可把通式(Ⅵ)中X2所代表的-CHRNR8-还原成为-CHRNH-。
如果希望采用经保护的通式(Ⅵ)中间体，采用在还原反应条件下(例如用氢和催化剂)可移去的保护基团R6则特别方便，这样可免除分离去保护这一步，这种类型的保护包括芳甲基如苄基，二苯甲基和α-甲基苄基。
在以上的还原反应过程和中间体的制备过程中，应小心使用氢化物还原剂，并且终产物中要求Q2代表R3CO-。
在另一方法(3)中通式(Ⅶ)中间体经去保护制备通式(Ⅰ)化合物
其中R6是保护基和/或Ar上的至少一个羟基被保护，和/或Q含有保护基。
保护基可以是TheodoraGreene(JohnWileyandSonsInc，1981)的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》一书中所描述的那些任何常规保护基团。例如，羟基官能团可用芳甲基如苄基，二苯甲基或三苯甲基来保护，也可用酰基官能团如乙酰基或四氢吡喃基衍生物类来保护。氨基的适合保护基包括芳基官能团如苄基，α-甲基苄基，二苯甲基或三苯甲基，或者酰基官能团如乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。
用常规技术去保护即得到通式(Ⅰ)化合物。例如可用在金属催化剂(如载于炭上的钯)存在下的氢解反应移去芳甲基。采用酸性条件下水解反应可移去四氢呋喃基官能团。用酸如无机酸譬如盐酸，或碱如氢氧化钠或碳酸钾水解可移去酰基官能团，而采用还原反应，如用锌和醋酸可移去三氯乙酰基官能团。
在还原方法(2)中使用的通式(Ⅵ)中间体中，X1是
，它可通过通式(Ⅷ)的卤代酮与通式(Ⅸ)胺的反应来制备
(其中Hal代表卤原子如溴)
(其中R6是一个氢原子或在催化反应时可转换为氢的官能团)此反应可在冷或热溶剂中发生，溶剂可是四氢呋喃，甲基特丁基醚，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，酮如丁酮或甲基异丁基酮，或酯如乙酸乙酯，更好是在碱存在下，如在二异丙基胺，碳酸钠或其他去酸剂如环氧丙烷存在下进行该反应。
使用金属氢化物如硼氢化钠，在溶剂中如乙醇，甲醇和/或四氢呋喃中，可把通式(Ⅵ)的中间体(其中X1是
官能团)还原成相应的X1是-CH(OH)-官能团的中间体。
通式(Ⅱ)胺类及通式(Ⅷ)卤代酮可是已知化合物或由制备已知化合物的那些类似方法来制备。
通式(Ⅲ)的中间体可从相应的通式(Ⅹ)的醇用转换法来制备。
例如式(Ⅲ)化合物(其中L是卤原子)可通过通式(Ⅹ)化合物与卤化剂反应来制备，卤化剂包括三苯基膦-四卤甲烷加合物(例如用三苯基膦和四溴化碳直接形成)。此反应在溶剂中如氯化烃(如二氯甲烷)，在0-30°温度范围内进行。
式(Ⅹ)的醇类可由式(Ⅺ)化合物(其中L定义同前)与式(Ⅻ)化合物反应来制备。
此反应容易在溶剂如醚(如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇)或酰胺(如二甲基甲酰胺)中进行，反应温度升至溶剂的沸点。
此反应是通过加入钠、氢化钠，氢氧化钾或氢氧化钠首先产生通式(Ⅻ)的阴离子来实现的。
式(Ⅺ)化合物可从相应式(ⅩⅢ)化合物通过转换方法来制备。
例如当通式(Ⅺ)中L是烷基磺酰氧官能团(如甲基磺酰氧)时，这样的化合物可通过式(ⅩⅢ)化合物与甲基磺酰氯在碱(如三乙胺)存在下反应制得。此反应在溶剂中如卤代烃(如二氯甲烷)在0到25°温度范围内容易进行。
式(ⅩⅢ)化合物(其中Y代表氧原子或硫原子)可通过式(ⅩⅣ)化合物与式(ⅩⅤ)
化合物，按照以上制备式(Ⅹ)化合物的条件进行制备。
式(ⅩⅣ)化合物或是已知的，或可按以上介绍的制备式(Ⅲ)化合物的方法从相应的醇来制备。
式(Ⅻ)和(ⅩⅤ)化合物或是已知物或可按制备已知化合物的类似方法来制备。
此外，制备通式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅸ)，(Ⅺ)，(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)中间体的合适方法已由英国专利说明书№2140800A和2159151A介绍并包括在下文的例证中。
在以上介绍的一般方法中，通式(Ⅰ)化合物可以盐的形式，更方便的是以生理学可接受的盐的形式获得。如果需要的话，这个盐可用常规方法转换成游离碱。
通式(Ⅰ)化合物的生理学可接受的盐可通过通式(Ⅰ)化合物与适当的酸或碱在适当的溶剂中(如乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或醇如甲醇，乙醇或己丙醇中)反应来制备。
适合生理学可接受的盐也可从通式(Ⅰ)化合物的其它盐类，包括其适合生理学可接受的盐用常规方法来制备。
如果需要通式(Ⅰ)化合物的特定对映体时，可用常规方法拆分相应的通式(Ⅰ)化合物的外消旋体来获得。
这样，在某一实例中是用合适的光学活性的酸与通式(Ⅰ)化合物的外消旋体形成盐，对得到的异构体盐混合物进行分离(如用分步结晶法)，即得到非对映异构体盐，将后者转换成需要的游离碱而分离得到需要的通式(Ⅰ)化合物的对映体。
或者从合适的光学活性中间体，使用任何本文介绍的方法来合成通式(Ⅰ)化合物的对映体。
通式(Ⅰ)化合物的特定非对映异构体可通过常规方法获得，例如由合适的不对称起始原料经任何本文介绍的方法来合成，或将通式(Ⅰ)化合物异构体的混合物转换成为适合的非对映异构体衍生物，例如盐类，然后再通过常规方法如分步结晶来分离。
以下实例阐明本发明。温度为℃，“干燥”意指用硫酸镁或硫酸钠来干燥，闪蒸柱色谱(FCC)是在硅胶(Merck9385)用以下的溶剂系统之一来进行的A-乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺，B-甲苯∶乙醇∶0.88氨。以下略语分别代表DMF-二甲基甲酰胺，DEA-N，N-二异丙基乙胺。
实例14-羟基-α1-〔〔〔6-〔2-(2-萘基)乙氧〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇(1.31克)α1-(氨甲基)-4-羟基-1.3-苯二甲醇，(2克)2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕萘和(0.83毫升)DEA在(用4 分子筛干燥过的20毫升)DMF中搅拌二小时，反应温度100℃，用氮气保护，混合物冷却后倾至饱和碳酸氢钠水溶液(80毫升)中，用(3×100毫升)乙酸乙酯萃取。合并萃取液用水洗(100毫升)，干燥，蒸发得黄色发粘的固体(3.5克)。此固体用甲醇在硅胶(2克，Merck7734)上吸收并制成硅胶塞用到FCC柱上。用A系统(89∶10∶1)洗脱，获得一白色固体(0.95克)，用(20毫升)乙酸乙酯结晶得到(0.32克)标题化合物，白色固体，熔点112-114°。
元素分析实际值C，73.3;H，8.2;N，3.1C27H35NO4·0.2H2O理论值C，73.5;H，8.1;N，3.2%水分析，0.2摩尔水实例25-〔1-羟基-2-〔〔6-〔(2-萘基)乙氧〕己基〕氨基〕乙基〕-1.3-苯二醇，4，4′-甲叉双〔3-羟基-2-萘羧酸酯〕(2∶1)盐。
(1.02克)5-(2-氨基-1-羟乙基)-1，3-苯二醇，(1.34克)2-〔3-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕萘和(1.74毫升)DEA在(25毫升)DMF中的混合物，在氮气保护下在100℃加热3小时。减压除去溶剂，残留物用FCC纯化，用B系统(80∶20∶1)洗脱，获得一桃红玻璃状固体碱(0.8克)。
(0.4克)碱和(0.18克)4，4′-甲叉双〔3-羟基-2-萘羧酸的混合物在(30毫升)甲醇中加热回流30分钟。减压除去甲醇，残余物与(20毫升)乙醚一起研磨获得标题化合物，为类白色固体(0.52克)，熔点105-110°(软化点100°)元素分析(C26H33NO4)2C2H16O6·2.5H2O实测值C，70.2;H，6.9;N，2.1理论值C，70.35;H，6.85;N，2.2%以下是本发明的化合物的适当药物配方实施例术语“活性成份”代表本发明的化合物片剂(直接压片)毫克/片活性成份2.0微晶纤维素(美国药典)196.5硬脂酸镁(英国药典)1.5压片重量200.0活性物过适当的筛，与赋形物掺合后在7毫米直径压片机上压片。
改变活性物与微晶纤维素的比例或用适当的压片模和压力可制成其他强度的片剂。
可用适当成膜材料(如羟基丙基甲基纤维素)用标准工艺给片剂包膜或制成糖衣片。
压力气溶胶计量剂(悬浮溶胶)
毫克/计量剂量每罐活性成份微粒0.10026.40毫克油酸(英国药典)0.1002.64毫克三氯氟甲烷(英国药典)23.645.7克二氯二氟甲烷(英国药典)61.2514.70克活性成份在胶体磨上制成特别细小的微粒，油酸与三氯氟甲烷在10-15℃温度混合并将药物微粒在高速搅拌下混入溶液中。
悬浮液计量装入铝质气溶胶罐且将释85mg混悬液的适当计量阀卷曲在罐上，通过这个阀将二氯二氟甲烷压入并充满该罐。
吸入给药药筒毫克/药筒活性成份微粒0.200乳糖(英国药典)25.0先用胶体磨将活性成份磨成细小微粒，然后在高能混合器中与普通片剂级乳糖混合。
混合粉再在合适的包胶机器中充入硬度3号的明胶囊中。药筒的内容物用粉末吸入器如象GlaxoRotahaler来给药。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)化合物以及它们
生理学上可接受的盐类及溶剂合物的方法，其中Ar代表官能团(a)-(e)
其中Q1代表直链或支链的C1-C3烯烃官能团
其中Q2代表R3CO-，R3NHCO-，R3R4NSO2-或R5SO2-官能团，式中R3和R4各自代表氢原子或C1-C3烷基官能团，R5代表C1-C3烷基官能团，
R代表氢原子或C1-C3烷基；R1和R2各自分别代表氢原子或甲基或乙基；且K代表由1到8的一个整数，m代表零或者由2到7的一个整数；n代表从1到7的一个整数，附带条件是k，m和n的总数是4到12；X代表氧原子或硫原子，Y和Z各代表一个键，或氧原子或硫原子，附带条件是当Y是一个键时，m则是零，或当Y代表氧或硫原子时，m是从2到7的一个整数，或当Y和Z各分别代表氧或硫原子时，n是从2到7的一个整数；Q代表萘基，它可任意地取代有一或二个官能团，这些官能团是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基和卤素，该方法包含(1a)由式(Ⅲ)烷化剂烷化通式(Ⅱ)胺，然后根据需要除去所有存在的保护基，由此制得通式(Ⅰ)化合物，
其中R6是氢原子或保护基团，R7是氢原子，式(Ⅲ)为，
其中L是离去基团，(1b)在还原剂存在下，用通式(Ⅳ)化合物将除R7是氢原子或在该反应条件下可转化为氢原子的基团外的前述通式(Ⅱ)胺烷化，然后，根据需要除去所有存在的保护基，即可制得式中R1是氢原子的式(Ⅰ)化合物，通式(Ⅳ)为，(2)还原通式(Ⅵ)中间体
其中X1是-CH(OH)-或在还原反应中可转换成-CH(OH)-的基团；X2是-CHRNR6-，其中R6代表氢原子或保护基，或在还原反应中可转换成氢原子的基团；X1和X2至少有一个是代表可还原的基团，如果需要，随后再移去任何存在的保护基团；或(3)被保护通式(Ⅶ)中间体的去保护
其中R6是保护基团和/或在Ar上至少有一个被保护的羟基和/或Q含有一个保护基团；当获得通式(Ⅰ)的化合物是一个对映体的混合物时，任意地拆分该混合物可获得需要的对映体；和/或如果需要，转换获得的通式(Ⅰ)的化合物或它的盐成为生理学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1所述方法，用于制备式中在-(CH2)k-，-(CH2)m-和-(CH2)n-链上的碳原子总数为6，7，8，9，10或11的所述化合物。
3.权利要求1或2所述方法，用于制备式中X是氧原子，Y是一个键和Z是一个键或者X是氧原子，Y是一个键而Z是氧或硫原子的所述化合物。
4.权利要求1到3中任一权项所述的方法用于制备式中R代表氢原子的所述化合物。
5.权利要求1到4中任一权项所述的方法用于制备式中R1是氢原子，且R2是氢原子或C1-C3烷基或者R1是甲基，R2是甲基的所述化合物。
6.权利要求1至5中任一权项所述的方法，用于制备式中Q是以1-或2-位与分子其余部分连接的未取代萘基部分或者Q是由单一甲氧基取代的萘基部分的所述化合物。
7.权利要求1所述方法用于制备所述化合物，其中Ar代表官能团(a)，其中Q1代表-CH2-或(a)其中Q2代表CH3SO2-或(C)或(d);R代表氢原子;R1代表氢原子或甲基;R2代表氢原子;X代表氧原子;Y代表一个键;Z代表一个键或氧或硫原子;且K是5，m是零，n是由1到4的一个整数。
8.权利要求1所述方法用于制备下列化合物中的任一化合物4-羟基-α1-〔〔〔6-〔2-(2萘基)乙氧〕己基〕-氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇;4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(6-甲氧-2-萘基)丙氧〕己基〕甲基〕苯甲醇;5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔(2-萘基)乙氧〕己基〕氨基〕乙基〕-1，3-苯二醇;N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-〔(2-萘基)氧〕丁氧〕己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲基磺酰胺;4-羟基-α-〔〔〔6-〔2-(1-萘基)乙氧〕己基〕-氨基〕甲基〕-1.3-苯二甲醇;以及它们的生理学上可接受的盐类和溶剂化物。
全文摘要
本发明提供的是通式(I)的化合物及它们的生理学上可接受的盐类及溶剂化物。这些化合物具有兴奋β
文档编号C07C311/13GK1047076SQ89103239
公开日1990年11月21日 申请日期1989年5月10日 优先权日1988年9月9日
发明者威廉·伦纳德·米歇尔, 伊安·弗雷德里克·斯基德摩尔, 劳伦斯·亨利·查尔斯·伦特斯, 哈里·芬奇, 艾伦·内勒, 戴维·哈特利 申请人:格拉克索公司