专利名称：N-环丙基苯胺及其在制备1-环丙基喹诺酮羧酸和其衍生物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于制备4-喹诺酮-3-羧酸的N-环丙基苯胺类化合物及其用N-环丙基苯胺类化合物制备喹诺酮羧酸衍生物的方法。
在7位上具有胺取代基的4-喹诺酮-3-羧酸类化合物由于它们的强抗菌作用而为人们所知，特别是，1-环丙基类化合物由于它们的高活性而更为突出。
在这些化合物中，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸(ciprofloxacin)可作为例子被提到。
根据本发明的方法可以制备1-环丙基喹诺酮羧酸类化合物或其衍生物，由于具有优良的作用，它们是有用的。
本发明涉及制备如式(Ⅰ)所示的喹诺酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氢、C1～3烷基或卤素，X1表示氢、C1～3烷基、卤素或NR8R9，其中R8和R9及与它们键连的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以含有另外的原子或基团
NR10或O，并且可被C1～3烷基、羟基或C1～3烷氧基特别是甲氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并表示氢或C1～3烷基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2和X3可以是相同的或不同的，并且表示氢、硝基或卤素，A表示氮或基团C-X4，其中X4表示氢、C1～3烷基、含1～3个碳原子的烷氧基，含1～3个碳原子的烷硫基、卤素、硝基、氰基或醇部分最多含有3个碳原子的烷氧羰基，Y表示腈基、酯基COOR5或酰胺基CONR6R7，其中R5表示C1～3烷基，R6和R7可以是相同的或不同的，并且表示氢或C1～3烷基，R6可以是任意取代的苯基，所述方法的特征在于，第一步先使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的环丙烷衍生物反应，经消除HX5而得到N-环丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意义，
式中X5表示卤素，R1表示含1～3个碳原子的烷基，R2具有上述意义，Z表示氧或硫，(Ⅳ)
将(Ⅳ)化合物还原成为式(Ⅴ)化合物，
接着按照下述反应式，使(Ⅴ)与式(Ⅵ)的烯衍生物反应，经消除R3OH和R4OH，得到喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意义，R3和R4是相同的或不同的，并且表示C1～3烷基，
如果需要，可通过消除先前引入的乙酰基或叔丁氧羰基保护基，来制备R11和R12都为氢或R11为氢而R12为C1～3烷基(反之亦然)的化合物。
一种较好地制备如式(Ⅰ)所示的喹诺酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氢或卤素，X1表示卤素或NR8R9，其中R8和R9以及与它们键连着的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以含有另外的原子或基团
NR10或O，并可被C1～3烷基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并表示氢或C1～3烷基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2表示氟，X3表示氢、硝基或卤素，A表示氮或基团C-X4，其中X4表示氢、卤素或硝基，Y表示腈基或酯基COOR5，其中R5表示C1～3烷基，其特征在于，第一步，式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的环丙烷衍生物按下述反应式反应，消除HX5给出N-环丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意义，
式中X5表示氯或溴，R1表示C1～3烷基，R2具有上述意义，Z表示氧或硫，
将式(Ⅳ)化合物还原成式(Ⅴ)化合物，
接着，再使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)的烯衍生物按照下式反应，消除R3OH和R4OH而得到喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意义，R3和R4可以是相同的或不同的，并且表示甲基或乙基，
一种特别好的制备式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氟或氯，特别是表示氢，X1表示氯、氟或NR8R9，其中R8和R9及其与它们键连着的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以另外含有基团
NR10作为环的成员，并且可被甲基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氢或甲基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2表示氟，X3表示氢或硝基，
A表示C-X4，其中X4表示氢、甲基、氟或氯，Y表示酯基COOR5，其中R5表示甲基或乙基，其特征在于，先使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的环丙烷衍生物反应，经消除HX5而得到N-环丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意义，
式中X5表示溴，R1表示乙基，R2具有上述意义，Z表示氧或硫，
(Ⅳ)
再将式(Ⅳ)化合物还原成式(Ⅴ)化合物，
接着，再使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)的烯衍生物按照下述反应式反应，消除R3OH和R4OH得到喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意义，R3表示甲基，R4表示甲基或乙基，
在酸性或碱性条件下，可用已知方法将喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)转化成具有抗菌活性的喹诺酮羧酸。
例如，如果用3，4-二氟苯胺和1-溴-1-乙氧基环丙烷作为第一步的起始原料，那么得到的是N-(1-乙氧基环丙基)-3，4-二氟苯胺。
将化合物(3)还原除去-OEt并与甲氧亚甲基丙二酸二乙酯(5)反应之后，就得到已知的1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉羧酸乙酯(6)。
作为本发明方法的起始原料的苯胺(Ⅱ)是已知的，或者可用已知方法制备。
可被提及的例子有3-氯-4-氟苯胺、3，4-二氟苯胺、2，3，4-三氟苯胺、3-氯-4-硝基苯胺、3，4-二氟-2-甲基苯胺、3，4-二氯-2-甲基苯胺、3，4-亚甲基二氧苯胺、2，3，4，5-四氟苯胺、2-氯-3，4-二氟苯胺、2-溴-3，4-二氟苯胺、2-氨基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-溴吡啶。
用作为起始原料的式(Ⅲ)环丙烷衍生物为已知的(J.Org.Chem.1985，3255;Recl.Trav.Chim.Pays-Bas100，184)。
可被提及的例子有1-氯-1-甲氧基环丙烷、1-溴-1-甲氧基环丙烷、1-溴-1-乙氧基环丙烷、1-溴-1-甲硫基环丙烷、1-氯-1-甲硫基环丙烷。
其它起始原料在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，100，184(1981)中有描述，例如
(X＝Cl，Br)作为起始原料的式(Ⅴ)的烯衍生物是已知的。
可被提及的例子有甲氧亚甲基丙二酸二乙酯、甲氧亚甲基丙二酸二甲酯、甲氧亚甲基氰乙酸乙酯。
取代反应(Ⅱ)+(Ⅲ)→(Ⅳ)在20-120℃，最好在40-80℃温度范围内进行。
可用于此反应的稀释剂有戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
可用于此反应的酸夹带剂有三乙胺、二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠、二甲基苄胺。
用于还原反应(Ⅳ)→(Ⅴ)的还原剂有氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂，更好的为硼氢化钠和三氟化硼-乙醚复合物的1∶1混合物。
该反应可在稀释剂如二氧六环或四氢呋喃中进行。
反应(Ⅴ)+(Ⅳ)→(Ⅰ)在50-300℃，最好在100-250℃的温度范围内进行。
R3OH的消除反应可通过加热纯反应物或其与稀释剂如二苯醚、联苯或二者混合物的混合物来进行。
环化成(Ⅰ)的反应(消除R4OH的反应)在加入稀释剂如二苯醚、联苯或多磷酸的情况下进行。
(Ⅴ)和(Ⅵ)的反应可在加入碱如二氮杂双环〔5.3.0〕十一烯-7-、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、氢化钠或叔丁醇钾的情况下进行。
该反应可在大气压下进行，但也可在升高的压力下进行。通常反应在大约1～100巴的压力范围内进行，1～10巴更好。
下述实施例用来说明本发明实施例1
将2.9g(20mmol)4-硝基苯胺，4.95g(30mmol)1-溴-1-乙氧基环丙烷和2g(30mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的混合物加热回流3天。用水振摇提取混合物，用硫酸钠干燥并浓缩，残留物以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱层析。还原时，在无水和冰冷却下制备1.1g(30mmol)硼氢化钠和4g(30mmol)氟化硼-乙醚络合物在30ml无水四氢呋喃中的混合物，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入得到的4-(1-乙氧环丙基氨基)硝基苯(3.2g)，再将混合物加热回流1.5小时。浓缩之，残留物溶于30ml二氯甲烷中，用水洗涤溶液，硫酸钠干燥并浓缩，残留物用乙醇重结晶。将3.3g(15mmol)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯加入得到的4-环丙基氨基硝基苯(2.1gm.p.134-6℃)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，再在冰冷却和无水的条件下，在30分钟内加入375mg80%氢化钠。将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时，倒入25ml冰水和1.4ml乙酸的混合物中。将沉积的N-(4-硝基苯基)-N-环丙基氨基亚甲基丙二酸二乙酯抽吸滤出，用水和甲醇洗涤并干燥〔2.3g，m.p.116-120℃(异丙醇重结晶)〕。将该产物与9g多磷酸在145℃加热1小时，冷却并将混合物引入50ml冰水中。抽吸滤出所产生的暗色沉淀，经与二氯甲烷/甲醇(95∶5)搅拌，并用乙二醇单甲醚重结晶而纯化，得到1.2g1-环丙基-1，4-二氢-6-硝基-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.226-8℃(分解)。
将以该方式得到的酯在7.6ml乙酸、5.4ml水和0.9ml硫酸的混合物中加热回流1小时，并将悬浮液倒入40ml冰水中。抽吸滤出沉积的沉淀，用水洗涤并干燥。得到0.95g1-环丙基-1，4-二氢-6-硝基-4-氧-3-喹啉羧酸，m.p.256-262℃(分解)。
实施例2
按相似于实施例1的方法使3-氯-4-硝基苯胺反应，经过4-环丙基氨基-2-氯硝基苯(m.p.94-98℃)，给出7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-硝基-4-氧-3-喹啉羧酸，m.p.278-281℃(分解)。
实施例3
将4.37g3-氯-4-氟苯胺(30mmol)、7.4g1-溴-1-乙氧基环丙烷(45mmol)和4.5g三乙胺(45mmol)在30ml二氯甲烷中煮沸48小时。然后将混合物用水洗涤数次，硫酸钠干燥并浓缩。残留物以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶层析纯化。
还原时，在冰冷却下制备2.28g硼氢化钠(60mmol)和8.5g三氟化硼乙醚合物(60mmol)在60ml无水四氢呋喃中的混合物，并在冰冷却下搅拌1小时，再加入得到的3-氯-N-(1-乙氧基环丙基)-4-氟苯胺并加热回流1.5小时。然后浓缩反应混合物，并将残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。
将得到的粗产物(5.4g)在50ml二苯基醚中与6.1g甲氧基亚甲基丙二酸二乙酯在240℃时加热30分钟，然后真空下除去溶剂。残留物用乙二醇单甲醚重结晶，得到5.6g7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.219-221℃，文献值220℃(LiebigsAnn.Chem.1987，20)。
实施例4
以3，4-二氟苯胺为起始原料，按照与实施例3相似的方法得到了1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.225-7℃。
实施例5
以2，3，4-三氟苯胺为起始原料，按照相似于实施例3的方法得到了1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.167-8℃。
权利要求
1.制备如式(Ⅰ)所示的喹诺酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氢、C1～3烷基或卤素，X1表示氢、C1～3烷基、卤素或NR8R8，其中R8和R9及与它们链连着的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以含有另外的原子或基团
NR10或O作为环的成员，并且可被C1～3烷基、羟基、烷氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氢或C1～3烷基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2和X3可以是相同或不同的，并且表示氢、硝基或卤素，A表示氮或基团C-X4，其中X4表示氢，C1～3烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷硫基、卤素、硝基、氰基或醇部分最多含有3个碳原子的烷氧羰基，Y表示腈基、酯基COOR5或酰胺基CONR6R7，其中R5表示C1～3烷基、R6和R7可以是相同的或不同的，并且表示氢或C1～3烷基、R6可为任意取代的苯基，所述方法的特征在于第一步先使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的环丙烷衍生物反应，消除HX5而得到N-环丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意义，
式中X5表示卤素，R1表示含1～3个碳原子的烷基，R2具有上述意义，Z表示氧或硫，
将(Ⅳ)化合物还原转化成式(Ⅴ)化合物，
接着按照下述反应式使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)的烯衍生物反应，消除R3OH和R4OH，得到喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意义，R3和R4是相同的或不同的，并且表示C1～3烷基。
2.根据权利要求1的制备式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氢或卤素，X1表示卤素或NR8R9，其中R8和R9以及与它们键连着的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以含有另外的原子或基团
NR10或O作为环的成员，并可被C1～3烷基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氢或C1～3烷基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2表示氟，X3表示氢、硝基或卤素，A表示氮或基团C-X4，其中X4表示氢、卤素或硝基，Y表示腈基或酯基COOR5，其中R5表示C1～3烷基，其特征在于，先使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的环丙烷衍生物按下述反应式反应，消除HX5给出N-环丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意义，
式中X5表示氯或溴，R1表示C1～3烷基，R2具有上述意义，Z表示氧或硫，
将式(Ⅳ)化合物还原成式(Ⅴ)化合物，
接着，再使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)的烯衍生物反应，消除R3OH和R4OH而得到喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意义，R3和R4可以是相同的或不同的，并且表示甲基或乙基。
3.根据权利要求1制备如式(Ⅰ)所示的喹诺酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氟或氯，特别是表示氢，X1表示氯、氟或NR8R9，其中R8和R9及其它们键连着的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以另外含有基团
NR10作为环的成员，并且环可被甲基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氢或甲基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2表示氟，X3表示氢或硝基，A表示C-X4，其中X4表示氢、甲基、氟或氯，Y表示酯基COOR5，其中R5表示甲基或乙基，其特征在于先使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的环丙烷衍生物按下述反应式反应，消除HX5而得到N-环丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意义，
式中X5表示溴，R1表示乙基，R2具有上述意义，Z表示氧或硫，
再将式(Ⅳ)化合物还原成式(Ⅴ)化合物，
然后再使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)的烯衍生物反应，消除R3OH和R4OH得到喹诺酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意义，R3表示甲基，R4表示甲基或乙基。
4.式(Ⅳ)所示的N-环丙基苯胺类化合物，
式中R2表示氢、C1～3烷基或卤素，X1表示氢、C1～3烷基、卤素或NR8R9，其中R8和R9与及其它们键连着的氮原子一起形成五员环或六员环，环还可以含有另外的原子或基团
NR10或O作为环的成员，环可以被C1～3烷基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地单取代或双取代，其中R10和R11可以相同或不同，并且表示氢或C1～3烷基，R12表示氢、C1～3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2和X3可以是相同的或不同的，并且表示氢、硝基或卤素，A表示氮或基团C-X4，其中X4表示氢、C1～3烷基、含1～3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷硫基、卤素硝基、氰基或醇部分最多含有3个碳原子的烷氧羰基，R1表示含1～3个碳原子的烷基，Z表示氧或硫。
5.权利要求4的式(Ⅳ)化合物在制备喹诺酮羧酸衍生物中的应用。
全文摘要
一种制备式(I)所示的喹诺酮羧酸衍生物的方法，其中中间体(IV)是新化合物。
文档编号C07D215/56GK1037147SQ8910316
公开日1989年11月15日 申请日期1989年3月11日 优先权日1988年3月11日
发明者迈克尔·施里弗, 乌韦·彼得森斯, 克劳斯·格罗, 安德烈亚斯·克雷布斯 申请人:拜尔公司