专利名称：抗抑郁药马普替林的合成新方法
技术领域：
本发明属于抗抑郁药马普替林的一种新合成方法。
马普替林(Maprotiline)又名鲁狄奥米尔为抗抑郁药，化学名称为9.10-桥乙基蒽-9(10H)-丙胺N-甲基盐酸盐，其结构式
美国化学文摘登录号10347-81-6，游离碱登录号10262-69-80。
文献曾报导马普替林的合成方法为7步(M.Wilhelm Helve Chim Acta 52 1785(1969))，以蒽酮(Ⅰ)为原料，用金属钾与无水特丁醇制备特丁醇钾为缩合剂，和丙烯腈进行迈克尔(Micheal)反应，生成β-〔10-氧，9(10H)-9-蒽基〕丙腈(Ⅱ)，然后进行水解分离出β-〔10-氧，9(10H)-9-蒽基〕丙酸(Ⅲ)，再与锌粉在氨水中还原得β-(9-蒽基)丙酸(Ⅳ)，由其制备中间体Ⅴ是以甲基酰胺(DMF)为溶剂。乙烯初压为60kg/cm2加热至170℃左右进行第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，收率为45%。然后用草酰氯化得中间体Ⅵ，再与甲胺反应得相应的酰胺化合物Ⅶ，最后用四氢铝锂还原，分离出游离碱。加入盐酸制成盐酸马普替林。总收率17%。
鉴于上述合成方法存在反应步骤长等缺点，不利于工厂扩大生产，我们已经将原法缩短了两步(见申请号891010742，公开号CN1035498A)即不需由中间体Ⅳ进行第尔斯-阿尔德反应，再进行侧链酰胺化，而是由中间体Ⅳ一步反应完成乙烯的加成反应同时又进行侧链的直接酰胺化。
本发明的特征是改进第一步蒽酮(Ⅰ)与丙烯腈进行迈克尔(Micheal)反应的条件。我将原法用金属钾与无水特丁醇反应生成的特丁醇钾为缩合剂改为氢氧化钾的甲醇溶液为缩合剂。然后按专利申请号891010742，公开号CN1035498A报告的方法进行水解，还原所得中间体Ⅳ，经测熔点，光谱分析均证明其结构正确。经本方法合成的中间体Ⅳ再按原改进法进行合成，所制备的马普替林其化学结构与上述的马普替林相同。
本发明和原法比较其优点如下1.比原法安全。由蒽酮与丙烯腈进行迈克尔(Micheal)反应时，将易燃易爆的金属钾与特丁醇反应生成的特丁醇钾缩合剂改为安全便宜的氢氧化钾的甲醇溶液为缩合剂，使工厂扩大生产更安全易行。
2.降低了成本，原料立足国产化。原法无水特丁醇需进口，价格较贵，金属钾易燃易爆需在氮气保护下反应。
3.总收率不变，仍保持为43%(同申请号891010742，公开号CN1035498A)。
本发明的反应式如下
实施例1.β-(9-蒽基)丙酸(Ⅳ)的合成在5000毫升的三口瓶中，加入无水工业甲醇600毫升，氢氧化钾1～5克分子，加热搅拌至溶解，加入无水甲苯600毫升，蒽酮116.4克(0.6克分子)搅拌均匀，滴加丙烯腈30～60毫升溶于无水甲醇240毫升的溶液，维持回流二～四小时，冷却至室温，加入稀盐酸2000毫升，搅拌加热蒸除甲醇和水，可随时加适量的水，待蒸出总体积约1300毫升时停止加热，放冷，倾出水层，加浓盐酸600毫升，搅拌回流1～6小时，冷却，过滤，固体用水洗至中性，抽干，将粗品固体加至原反应瓶中，加水1440毫升，氨水2160毫升，锌粉360克，加热回流2～8小时，放置冷却，抽滤，用稀氨水洗三次，每次100毫升，再用水100毫升洗一次，合并滤液，用乙醚750毫升提取一次，用2∶1的稀盐酸900毫升中和水层，得淡黄色固体粗品，过滤，干燥，用冰醋酸重结晶，得淡黄色固体93～94.5克，产率62～63%，熔点193～194℃。
光谱分析红外(νcm-1)3020-3052，1726，1620，1423，1240，727核磁 氢谱(PPM，DMSO)2.73(t，2H，J＝8Hz)，3.98(t，2H，J＝8Hz)，7.60(m，2H)，7.70(m，2H)，7.90(m，2H)，8.41(m，2H)，8.57(s，1H)碳谱(PPM，DMSO)173.8，133.1，131.2，129.1，126.0，125.1，124.1，35.4，22.9质谱(M/Z)250，191，177，165紫外λEtOHmax(nm)256(1gε1.328)2.N-甲基-9.10-桥亚乙基-9.10(H)-丙酰胺(Ⅶ)3.盐酸马普替林(Ⅷ)均同专利申请号891010742，专利公开号CN1035498A
权利要求
1.一种合成抗抑郁药马普替林的新方法，其特征在于蒽酮与丙烯腈进行迈克尔(Micheal)反应时所用的缩合剂由原法的特丁醇钾改为氢氧化钾的甲醇溶液。
2.如权力要求(一)所述的新方法其特征在于迈克尔(Micheal)反应时的溶剂为无水甲醇和甲苯，所用的氢氧化钾为1～5克分子。
全文摘要
本发明属于抗抑郁药马普替林的一种合成新方法，其特征在于以蒽酮、丙烯腈为原料进行迈克尔(Micheal)反应时将原法易燃易爆的金属钾与特丁醇反应生成特丁醇钾的缩合剂改为氢氧化钾的甲酵溶液为缩合剂，易于工厂大量投产，不需用氮气保护进行反应。本发明工艺收率高，成本低，安全，易于工业化生产，无环境污染。
文档编号C07C209/00GK1049152SQ9010454
公开日1991年2月13日 申请日期1990年7月20日 优先权日1990年7月20日
发明者王家钰 申请人:北京益民制药厂