专利名称：一种使无定形和/或亚稳结晶区的微粒转化为结晶态的微粒制备方法
技术领域：
本发明涉及一种将无定形和/或亚稳结晶区的微粒转化为结晶态的方法，所得微粒可用于诸如经口或经鼻吸入。
背景技术：
制药工业中细粉生产和应用的递增迫切需要有可靠方法来评定其物理化学和工艺处理。由喷雾干燥、冷冻干燥、快速溶剂猝灭或由控制沉淀获得的微粒常常为无定形态和/或亚稳晶形。对于结晶物质，缩小化处理如微粉化将得到具有无定形区的微粒。
无定形和/或亚稳结晶微粒的实用性是有限的，因为它们在热力学上不稳定。譬如，此类微粒在水分的存在下趋于熔化，由此形成难于破碎的硬团块。此外，无定形和/或亚稳结晶微粒具有较精细结晶微粒大的批次间变异性的堆积密度。这可能在治疗呼吸疾病的吸入器中引起问题，因为降低了给药精确度。
因此希望将无定形或亚稳结晶微粒转化为结晶，并且由此状态更加稳定。
无定形或亚稳结晶微粒转化为结晶微粒的方法是已知方法。譬如公开在US5709884和US5562923中的实例，它们均归属于瑞典的ASTRA AB。
然而，已知的转化无定形或亚稳结晶微粒为结晶微粒的方法常常耗时和需要相当大空间。因此，需要一种更加有效的生产具有高保藏期的结晶微粒的方法。
发明概述本发明的目的是提供一种无定形和/或亚稳结晶区微粒结晶的方法，譬如该微粒在预微粉化阶段得到，该方法包含在超临界或次临界条件下用溶剂抗剂(anti-solvent)和溶剂处理微粒。
按照本发明的一个优选实施方式，溶剂抗剂和溶剂分别是二氧化碳和水。
按照另一优选实施方式，溶剂抗剂的相对溶剂饱和度在预设压力和温度下是总的溶剂饱和度的15％至50％。
附图的简要说明
图1是用于进行本发明所述方法的试验设备的图示。
发明详述本发明涉及一种将无定形和/或亚稳结晶区的初级(preformed)微粒转化为基本结晶态的方法，该方法包含(a)将初级微粒置于适合超临界或次临界条件的设备中；(b)用包含溶剂抗剂和溶剂的超临界或次临界流体处理该微粒，和(c)回收基本上结晶的微粒。
本发明方法的发明人惊奇地发现，在应用了本发明的方法后，无定形和/或亚稳结晶区的初级微粒的数量可以显著降低同时基本上保持该微粒的大小。
不受任何理论的束缚，可推定超临界或次临界溶剂抗剂是非常有效的载体，因为在这些环境中扩散系数变得很高。因此，溶剂分子迅速和深度渗透到无定形和/或亚稳结晶区的初级微粒中。
所以，本发明的方法可以直接应用于下列过程，其中在例如微粉化、喷雾干燥或冷冻干燥处理中生产无定形和/或亚稳结晶微粒。
在本发明中，初级微粒在被调理时无需溶解在溶剂中。作为替代，在含有溶剂抗剂和溶剂的超临界或次临界流体的影响下无定形和/或亚稳结晶区的微粒直接转变为结晶态。
“超临界流体”是同时处于或超过其临界压力(PC)和临界温度(TC)的流体。超临界流体也包括“近超临界流体”，其同时超过但接近其临界压力(PC)和临界温度(TC)。“次临界流体”超过其临界压力(PC)并且接近其临界温度(TC)。
溶剂抗剂应选择为使所讨论的微粒物质基本上不溶解在溶剂抗剂中。所以，在本发明的方法中可以使微粒物质的损失降低到最小。
溶剂抗剂适宜是二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、乙烷、乙烯、丙烷、正戊烷、氙、三氟甲烷、氯三氟甲烷、碳氟化合物、氯氟碳化合物、氮或水中的一种或多种。优选的溶剂抗剂是二氧化碳。
在本发明中，溶剂抗剂含有溶剂，其中所述溶剂是可与所述溶剂抗剂混溶的。该溶剂可以是低级烷基醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；醛，酮，酯；碱，如氨或吡啶；或任何这些溶剂的任何混合物，只要溶剂抗剂和溶剂的混合物在与微粒接触时在一相中且仅为一相。该溶剂适宜是极性溶剂，优选水。
就在调理容器中处理微粒之前，溶剂抗剂的相对溶剂饱和度在预设压力和温度下可以是约1％至100％，即总的溶剂饱和度。就在微粒于调理容器中处理之前，溶剂抗剂的相对溶剂饱和度在预设压力和温度下适宜是总溶剂饱和度的15％至50％，优选20％至45％，并且更优选25％至40％。
一种特别优选的溶剂抗剂和溶剂的联合形式是二氧化碳和水，适宜于当在预设压力和温度下时相对水饱和的超临界二氧化碳(RWSSC)介于总溶剂饱和度的约20％至约40％范围内，和尤其是当RWSSC为总溶剂饱和度的25％至35％。
通过以适当的流量经丁字形部件抽运干燥与完全溶剂饱和的溶剂抗剂，由此它们在到达含有具有无定形和/或亚稳结晶区的微粒的调理容器中之前已被彻底混合，由此可获得适宜的相对溶剂饱和度。当干燥与完全溶剂饱和的溶剂抗剂的压力和温度完全相同时，流量比率决定了所得的相对溶剂饱和度。
当配制溶剂饱和不完全的超临界或次临界流体时，干燥与完全溶剂饱和溶剂抗剂的流量比率可以是约10∶1至约1∶10，适宜是8∶1至1∶5，优选6∶1至1∶1.
按照本发明方法制备的基本上结晶的微粒，优选完全结晶的微粒，随后可以用超临界或次临界态的干燥溶剂抗剂处理，用于防止溶剂因压力减小而沉淀并且获得特别干燥的微粒。优选。含有溶剂的溶剂抗剂和干燥溶剂抗剂均为二氧化碳。
本发明的微粒可以含有一种或多种药理活性物质和/或一种或多种可药用赋形剂，两者均用于哺乳动物，优选人类。
可药用赋形剂是例如载体、添加剂和稀释剂，包括抗氧剂。适用的可药用赋形剂包括但不限于一种或多种天然或合成碳水化合物，如单糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖和多元醇，和/或其可药用酯、缩醛、盐或溶剂化物(如果存在这些衍生物)的形式。当碳水化合物为溶剂化形式时，它适宜是水合物，如一水合物、二水合物或三水合物。天然存在的单糖的实例包括葡萄糖、果糖和半乳糖。天然存在的二糖的实例包括蔗糖(蔗糖)、海藻糖、麦芽糖、纤维素二糖和乳糖。二糖优选是乳糖，更优选乳糖一水合物。天然三糖的实例包括棉子糖和松三糖。多糖可以是纤维素、淀粉、糊精或葡聚糖，或任何这些的化学衍生物。所述纤维素衍生物适宜是纤维素醚如乙基纤维素(EC)，乙基甲基纤维素(EMC)，羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟甲基纤维素(EHMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素(CMC)，例如它们的钠盐。多元醇适宜是糖醇，其可以通过还原多种单糖获得。譬如，通过还原葡萄糖和甘露糖分别可以获得山梨糖醇和甘露糖醇。
适用于本发明的药理学活性物质可以选自β激动剂，包括短效和长效β1和β2激动剂；糖皮质激素，抗胆碱能药，白三烯拮抗剂，和蛋白质和肽类，尤其是可吸入蛋白质和肽，及其任何混合物。
适用于本发明的β激动剂包括但不限于福莫特罗、沙丁胺醇、利米特罗、非诺特罗、瑞普特罗、吡布特罗、比托特罗、沙美特罗、克仑特罗、丙卡特罗、溴噁特罗、匹库特罗、马布特罗、特布他林、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、肾上腺素，及其可药用酯、缩醛、盐和溶剂化物，它们任一的溶剂化物(如果存在这些衍生物)，及其任何混合物。
如果用于本发明，糖皮质激素适宜是抗炎糖皮质激素，如适用于鼻内或口腔吸入，或适用于治疗肠道疾病，如炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎。本发明可采用的糖皮质激素实例包括倍他米松、氟替卡松(如丙酸氟替卡松)、布地奈德、替泼尼旦、地塞米松、倍氯米松(如二丙酸酯)、泼尼松龙、肤轻松(如氟轻松)、曲安西龙(如曲安奈德)、莫米松(如糠酸莫米松)、rofleponide、氟米松、氟尼缩松、ciclesonide、地夫可特、可的伐唑；16α，17α-亚丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；6α，9α-二氟-11β-羟基16α，17α-亚丁基二氧基-17β-甲硫基-雄甾-4-烯-3-酮；16α，17α-亚丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯；9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17α-羧酸甲酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯，选择性地为其纯异构体形式(如果存在这些形式)和/或其可药用酯、缩醛或盐，必要时，为它们的溶剂化物。适宜应用糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松或丙酸氟替卡松或具有不对称缩醛结构的糖皮质激素，譬如包含16α，17α-亚丁基二氧基的糖皮质激素，如布地奈德或rofleponide作为溶剂化物，若它们存在。
在应用本发明的方法之前，本发明的初级微粒可以含有与一种或多种可药用盐赋形剂预混的一种或多种药理活性物质。若该活性物质是高效物质或若该活性物质与控释用赋形剂外层配制，这尤其适宜。然而，按照本发明也可以制得含有活性物质的结晶微粒并且随后将它们与适当赋形剂混合。在这种情况中，按照本发明也可以制备赋形剂微粒，或利用一些其它适用技术来制备。按照本发明可以进一步制得含有一种或多种赋形剂的结晶微粒并且随后将它们与含有一种或多种活性物质的微粒混合。在这种情况中，按照本发明或利用一些其它适当技术也可以制得含有活性物质的微粒。
利用多种分析技术可以测量出结晶度。等温微量热法是灵敏的分析技术，可优选用作结晶度的测量。当微粒暴露于含溶剂气氛，通常是含水气氛下时，该技术通过测量无定形和/或亚稳结晶区在结晶过程中放出的热量来测定出微粒的内能。利用热活化监测器2277仪(TermometricsAB，瑞典)获得TAM值。参考Buckton，G.和Darcy，P.Int.J.Pharmaceutics，123(1995)，265-271页和属于Astra AB的美国专利5709884，尤其是5-6栏。
采用本发明的方法，可以急剧减少微粒的内能，由此也降低TAM值。由此，调理步骤前后测量的微粒的TAM值能够减小5个数量级以上，适宜10倍以上，更适宜102倍以上，并且优选103个数量级以上。
更特别地，利用本发明的方法，可以制备和回收得到本发明的基本结晶化合物，其具有小于约3J/g的TAM值，适宜小于1J/g，和优选小于0.5J/g。一个典型实施例是TAM为0.1-1J/g的乳糖一水合物(参见实施例，表3)。
通常，制得的微粒可以具有小于约500μm的粒度，适宜小于200μm，并且优选MMD介于1至80μm的范围内。
当制得的微粒含有药理活性物质时，该微粒适宜呈精细分散的形式，优选具有小于约20μm的质量中位密度(MMD)(利用库尔特粒度仪测量)，更优选小于10μm，并且优选MMD为1至6μm。微粒也可以呈超细形式，例如MMD小于1.0μm。
当制备的微粒含有一种或多种可药用赋形剂时，微粒可以具有小于约100μm的质量中位密度(MMD)(利用库尔特粒度仪测量)，适宜小于50μm，优选具有的MMD小于20μm，并且更优选MMD小于10μm。
精细分散的微粒，即MMD小于约10μm的基本微粒可以通过本身已知的常规技术制备，例如通过微粉化或通过直接沉淀法。有关微粉化的信息可在诸如“工业制药的理论和实践”Lachman Liebermann &Klang，第2版，1976，Lea & Febiger，Philadelphia，USA中发现。
本发明的方法是在超临界或次临界条件下进行。操作的精确条件依赖于如对溶剂抗剂的选择。然而，希望选择的压力和温度组合应使微粒在调理步骤之后基本上维持它们的化学纯度和物理形式。表1，列出一些溶剂抗剂的临界压力(PC)和临界温度(TC)。
表1
实际中，适宜使调理容器内的压力维持在非常高于相关PC，同时温度仅仅略高于TC。所以，一般地，压力可以在比相关PC高约10至约300巴(bar)的范围内，适宜比相关PC高20至200巴，和优选比相关PC高30至100巴。另外，温度通常可以比相关TC高约5至约50℃，适宜比相关TC高10至40℃，优选高15至30℃。
对于二氧化碳，压力可以是约80至约400巴，适宜为100至250巴，优选110至150巴，同时温度可以是约35至约80℃，适宜40至70℃，优选45至60℃。
含有溶剂抗剂和溶剂的超临界或次临界流体应在选定时间内泵经调理容器，时间的选择应能够获得所需微粒特征。通过改变压力、温度和/或流量可以调节时间的长短。含有溶剂抗剂和溶剂的超临界或次临界流体的泵抽时间可以是约5分钟至约48小时，适宜为15分钟至24小时，优选30分钟至12小时。
本发明方法适宜按照单向过程进行，即超临界或次临界流体只穿过调理容器一次。然而，在基本恢复起始相对或全部溶剂饱和度之后超临界或次临界流体可再循环随后该流体重新进入调理容器。
适合作为本发明方法的调理容器使用的设备必须能够在预先选择的超临界或次临界条件下耐受预设的压力和温度。此外，该设备必须能够在超临界或次临界条件下承受住溶剂抗剂/溶剂混合物的影响。
按照本发明，还提供一种药物制剂，该制剂包含一种或多种药理活性物质和一种或多种可药用赋形剂，它们中至少一种是按照本发明制备的。所述赋形剂的实例包括载体，例如碳水化合物，如溶剂化形式；添加剂，例如抗氧剂；和稀释剂。活性物质优选选自β激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、蛋白质和肽类，和它们的任何混合物。
本发明进一步提供按照本发明方法制备的制剂，该制剂含有一种或多种选自β激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、蛋白质和肽类的药理活性物质，它们与一种或多种可药用赋形剂混合，用于治疗呼吸性疾病，例如鼻或肺的变应性和/或炎性症状，如慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎或哮喘，或用于治疗肠道疾病，如炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎。
本发明提供一种治疗鼻或肺的变应性和/或炎性病症的方法，该方法包括给患有上述病症的哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的所述制剂，该制剂含有一种或多种选自β激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、蛋白质和肽类的、与一种或多种可药用赋形剂混合的药理活性物质。更特别地，本发明提供一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎、哮喘或其他变应性和/或炎性病症，或治疗肠道疾病，如炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的方法，该方法对患有上述病症的哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的制剂，其中含有一种或多种选自β激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、蛋白质和肽类的、与一种或多种可药用赋形剂混合的药理活性物质。
本发明将通过下列实施例举例说明，它们不对本发明的范围构成限定。
实施例按照本发明在图1所示设备中进行试验，其中相对水饱和度为20-40％的二氧化碳用于结晶无定形乳糖一水合物。
将400-500mg无定形乳糖一水合物填装在容积为50ml的调理容器(CC，Keystone SFE)中。
将干燥超临界二氧化碳泵经调理容器，采用CO2泵1直至达到所需压力。
通过使干燥超临界二氧化碳(采用CO2泵2)经过用作储水器的水饱和容器(WSC，Keystone SFE)可制得完全被水蒸气饱和的超临界二氧化碳。水饱和容器装有化学清洗滤纸床并且将1-3ml的水倾入纸床。
将水饱和容器(WSC)和调理容器(CC)均垂直置于烘箱(用正方形表示)内，烘箱的温度可控。
用普通背压式调节器(R)(得自Jasco，日本)调控水饱和及调理容器的内压，用脉冲缓冲器(PD)减少设备中压力的波动。
一旦系统在温度和压力上达到稳态，令干燥超临界二氧化碳与完全用水汽饱和的超临界二氧化碳混合，即相对水饱和超临界二氧化碳(RWSSC)分别为0％和100％的二氧化碳。由此，在调理容器中调理无定形乳糖一水合物可获得所需的相对水饱和超临界二氧化碳(RWSSC)。
在调理乳糖一水合物样品2小时后，使系统降低压力。收集调理的乳糖一水合物，称重和分析。
两次测试运行之间，用1-1.5个容积的干燥二氧化碳漂洗调理容器。
表2调理无定形乳糖一水合物所用的操作条件
按照本发明进行处理后各样品的物理特性如表3所示。未处理样品的特性作为对照(批号0)·Dv90是粒度的量度。Dv90是指90％的微粒具有小于所讨论的粒度的大小。
·Dv(90-10)是粒度分布的量度。Dv(90-10)是Dv90和Dv10(10％的微粒具有小于所讨论的粒度的大小)之差。
利用库尔特粒度仪测量每一样品的粒度和粒度分布作为质量中位直径(MMD)，Dv90和Dv(90-10)。
表3按照本发明处理的乳糖一水合物的特性
如表3明显地看出，按照本发明处理的批次(批号1-4)具有比未处理样品(批号0)低的TAM值，即较高的结晶度。
权利要求
1.一种转化无定形和/或亚稳结晶区的初级微粒成为基本结晶态的方法，该方法包含(a)将初级微粒置于适合超临界或次临界条件的设备中；(b)用含有溶剂抗剂和溶剂的超临界或次临界流体处理该微粒，和(c)回收基本上结晶的微粒。
2.按照权利要求1的方法，其中溶剂抗剂为二氧化碳。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述温度介于高于溶剂抗剂临界温度(TC)约5至最高约50℃的范围内，优选在高于该TC15至最高30℃的范围内。
4.按照上述任一权利要求的方法，其中所述压力介于高于溶剂抗剂临界压力(PC)约10至最高约300巴的范围内，优选在高于该PC30至最高达100巴的范围内。
5.按照上述任一项权利要求的方法，其中所述溶剂是极性溶剂。
6.按照权利要求5的方法，其中极性溶剂是水。
7.按照上述任一权利要求的方法，其中在处理微粒之前，超临界或次临界流体在预设压力和温度下用溶剂饱和为完全溶剂饱和度的15％至50％，优选25％至40％。
8.按照上述任一权利要求的方法，其中所述微粒包含一种或多种可药用碳水化合物，其选自单糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖和多元醇，和它们的任何酯、缩醛、盐或溶剂化物。
9.按照权利要求8的方法，其中二糖是乳糖一水合物。
10.按照权利要求8或9的方法，其中含有碳水化合物的微粒的质量中位直径(MMD)小于约100μm，优选小于10μm。
11.按照上述任一权利要求所述的方法，其中步骤(c)后微粒的热活化监测(TAM)值小于3J/g，适宜小于1J/g，优选小于0.5J/g。
12.按照上述任一权利要求的方法，其中在步骤(a)之前和步骤(c)后测量的微粒TAM值降低5个数量级以上，适宜102倍以上。
13.按照权利要求11的方法，其中在步骤(c)之后乳糖一水合物微粒的热活化监测(TAM)值小于1J/g，优选小于0.1J/g。
14.按照权利要求1-7任一项的方法，其中所述微粒包含一种或多种药理活性物质，它们选自β激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、蛋白质和肽类，和它们的任何混合物。
15.按照权利要求14的方法，其中含有一种或多种药理活性物质的微粒的质量中位直径(MMD)小于10μm，优选为1-6μm。
16.按照上述权利要求任一所述的方法，所述方法包含用含有干燥溶剂抗剂的超临界或次临界流体处理得自步骤(b)的微粒，之后回收基本上结晶的微粒。
17.按照权利要求16的方法，其中干燥溶剂抗剂是二氧化碳。
18.一种药物制剂，它含有一种或多种药理活性物质和一种或多种可药用赋形剂，赋形剂的至少一种是按照本发明1-17任一项所述方法制备的。
19.一种按照权利要求18的药物制剂，其中药理活性物质选自β激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药、白三烯拮抗剂、蛋白质和肽类，和它们的任何混合物。
20.按照权利要求18或19的药物制剂，其中β激动剂选自福莫特罗、沙丁胺醇、利米特罗、非诺特罗、瑞普特罗、吡布特罗、比托特罗、沙美特罗、克仑特罗、丙卡特罗、溴噁特罗、匹库特罗、马布特罗、特布他林、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、肾上腺素，及其中任何一种的可药用酯、缩醛、盐和溶剂化物，及其任何混合物。
21.按照权利要求18-20任一项的药物制剂，其中可药用赋形剂是碳水化合物，其选自单糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖和多元醇，和它们中任何一种的可药用酯、缩醛、盐和溶剂化物，及其任何混合物。
22.按照权利要求21的药物制剂，其中碳水化合物是溶剂化物形式，优选水合物，如一水合物、二水合物或三水合物。
23.按照权利要求21或22的药物制剂，其中碳水化合物是乳糖一水合物。
24.按照权利要求18-23任一的药物制剂，其中所述微粒的质量中位直径(MMD)为1-80μm。
25.按照权利要求18-24任一项的制剂在制造用于治疗鼻或肺的变应性病症和/或炎性病症的药物中的应用。
26.按照权利要求18-24任一项的制剂在制造用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和哮喘的药物中的应用。
27.按照权利要求18-24任一项的制剂在制造用于治疗炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的药物中的应用。
28.治疗鼻或肺的变应性和/或炎性病症的方法，该方法包含给患有所述病症的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求18-24任一项所述制剂。
29.治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎或哮喘的方法，所述方法包含给患有所述病症的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求18-24中任一项所述制剂。
30.治疗炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的方法，所述方法包含给患有所述病症的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求18-24任一项所述制剂。
31.基本上为结晶态的微粒，其特征在于它是由无定形和/或亚稳结晶区的微粒转化而来，并且当由转化过程回收时具有的TAM值小于3J/g，适宜小于1J/g，优选小于0.5J/g。
32.基本上为结晶态的乳糖一水合物微粒，其特征在于它是由无定形和/或亚稳结晶区的微粒转化而来，并且当由转化过程回收时具有的TAM值为0.1-1J/g。
全文摘要
本发明提供一种通过由无定形和/或亚稳结晶区的初级微粒用含有溶剂抗剂和溶剂的超临界或次临界流体处理微粒的结晶方法。本发明进一步提供含有本发明所述方法制备的微粒的制剂,该制剂含有一种或多种药理活性物质和一种或多种可药用赋形剂,所述制剂在治疗鼻或肺的变应性和/或炎性病症中的应用,和这些病症的治疗方法。
文档编号C07C31/18GK1328447SQ99813609
公开日2001年12月26日 申请日期1999年11月22日 优先权日1998年11月23日
发明者M·比斯拉特, S·莫沙舍, H·尼奎斯特, M·德米尔比克 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司