专利名称：5－[{6－(2－氟苄基)氧基－2－萘基}甲基]－2,4－噻唑烷二酮的晶体的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的稳定且新的A型晶体(在本说明书中称为“MCC-555”)，所述A型晶体可用作治疗糖尿病及其并发症、高脂血症及其并发症等的药物的活性组分。
背景技术：
糖尿病是由高血糖引起的并发疾病，该疾病是由于降低血糖的胰岛素作用不足导致的。根据其病理状态糖尿病可分成几种类型。在这些糖尿病类型当中，由于胰岛素不足而需要补充胰岛素的胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)，和虽然能分泌足量胰岛素、但是由于受体、糖转运载体等的异常而使得胰岛素不能起作用的非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)被认为是两种重要类型糖尿病。
近几年来，通过改善引起非胰岛素依赖型糖尿病的周围组织中的胰岛素抗性来降低血糖的改善胰岛素抗性的治疗剂引起了很大关注。
一些本发明的发明者完成了涉及5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮—一种具有优良降血糖作用和降血脂作用的改善胰岛素抗性的活性剂—的发明，并申请了涉及本发明的专利申请(日本特开平6-247945/1994和10-139768/1998)。日本特开平6-247945/1994的权利要求书涉及包括5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮及其盐在内的、具有降血糖和降血脂作用的新的萘衍生物，日本特开平10-139768/1998的权利要求书涉及这些萘衍生物的工业制备方法。
本发明是基于下述发现而得以完成的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型明显优于其它晶型。方便起见，将该新晶型在本文中称为“A型晶体”，本文所提及的其它晶型称为“B型晶体”、“C型晶体”、和“D型晶体”。A型晶体具有新晶型，并且迄今为止其优良的稳定性和其制备方法是未知的。依据日本特开平6-247945/1994中公开的方法，是在乙酸乙酯与己烷的混合溶剂存在下将5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮重结晶，以获得5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的多晶型物。根据不同因素例如加热温度、溶剂的量或混合比例等可获得D型晶体或者主要由D型晶体组成的混合物—上述方法的产物，因此不能单独获得A型晶体。依据日本特开平10-139768/1998的方法，是在用作溶剂的甲苯中将5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮重结晶，以获得该化合物的多晶型物。该方法在绝大多数情况下是生成包含A型晶体与D型晶体的混合物的产物，并且根据不同因素例如加热温度、冷却速度、溶剂的量等该产物具有起伏不定的组成比例。然而，这些专利文件对多晶型现象的可能性未作任何描述，从而没有公开关于A、B、C和D型晶体的任何信息。
本发明的公开本发明提供了不同于已知晶体的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的晶体，该晶体是新的，并具有优良稳定性，而且在操作、贮存、和药物制剂的制备方面有优点。
因此，本发明提供了5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°有特征吸收峰(2θ)。
依据本发明优选的实施方案，本发明提供了所述化合物的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°与25.7°±0.5°有特征吸收峰(2θ)；所述化合物的A型晶体的特征在于，在粉末X-射线衍射图样中在22.4°±0.5°与25.7°±0.5°有特征吸收峰(2θ)；所述化合物的A型晶体的特征在于，在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°与22.4°±0.5°有特征吸收峰(2θ)；所述化合物的A型晶体的特征在于，在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°、17.0°±0.3°、17.7°±0.2°、22.4°±0.5°与25.7°±0.5°有特征吸收峰(2θ)；和所述化合物的A型晶体的特征在于，在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°、14.5°±0.2°、16.2°±0.3°、17.0°±0.3°、17.7°±0.2°、18.6°±0.3°、19.1°±0.2°、21.3°±0.4°、22.4°±0.5°、25.7°±0.5°与28.3°±0.5°有特征吸收峰(2θ)。
本发明还提供了制备上述5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体的方法，所述方法包括将5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮在醇类溶剂中加热和搅拌的步骤，本发明还提供了包含上述5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体和可药用载体的药物组合物。
此外，本发明还提供了5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.5°±0.5°、18.4°±0.5°、20.9°±0.5°、23.0°±0.5°、26.7°±0.5°和29.2°±0.5°有特征衍射峰(2θ)；所述化合物的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在12.5°±0.5°、14.5°±0.5°、17.6°±0.5°、18.8°±0.5°、22.1°±0.5°、25.9°±0.5°、26.6°±0.5°和28.3°±0.5°有特征衍射峰(2θ)；所述化合物的D型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.1°±0.2°、15.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、20.5°±0.2°、22.2°±0.2°、25.3°±0.2°、26.8°±0.2°和27.8°±0.2°有特征衍射峰(2θ)。
本发明附图简要说明附
图1是A型晶体的粉末X-射线衍射图样。
附图2是B型晶体的粉末X-射线衍射图样。
附图3是C型晶体的粉末X-射线衍射图样。
附图4是D型晶体的粉末X-射线衍射图样。
附图5是通过在日本特开平6-247945/1994中公开的方法获得的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的粉末X-射线衍射图样。
附图6是通过在日本特开平10-139768/1998中公开的方法获得的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的粉末X-射线衍射图样。
附图7是A型晶体的差示扫描量热法图样。
附图8是B型晶体的差示扫描量热法图样。
附图9是C型晶体的差示扫描量热法图样。
附图10是D型晶体的差示扫描量热法图样。
附图11是通过在日本特开平6-247945/1994中公开的方法获得的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的差示扫描量热法图样。
附图12是通过在日本特开平10-139768/1998中公开的方法获得的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的差示扫描量热法图样。
实施本发明的最佳方式本发明新的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮A型晶体，即MCC-555是下述化学式所代表的化合物的晶体。 MCC-555可通过将任意一种晶型或它们的混合物、优选含有A型晶体的多晶型混合物在醇类溶剂中加热和搅拌而获得。
对于醇类溶剂并无特别限制。优选实例包括脂族醇，更优选具有1-4个碳原子的脂族醇。更具体而言，其实例包括乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等。依据本发明，可最优选使用乙醇、特别是无水乙醇。
对于反应条件无特别限制。通过将悬浮液形式的混合物优选在大气压或加压下于大约50℃-回流温度下、优选70-85℃温度下加热和搅拌，可以以良好的再现性容易地获得该晶体。
当把任意一种晶型或它们的混合物加热至在最适温度范围内的温度以生成MCC-555时，优选以足以使5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮达到部分溶解的量使用醇类溶剂。一般情况下，对于每一克任意一种5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮晶型或它们的混合物使用约4-10ml醇是足够的，但有时通过增加或降低醇的用量可获得更佳结果。
依据上述方法，基本上完全形成MCC-555所需的加热时间可以为几分钟-大约5小时或更长时间。对于具体操作，所需的最适加热时间可随几个因素例如温度、溶剂的量等的不同而变。当上述方法是通过在大气压下加热并回流乙醇、或者通过在加压下于大约78℃加热来进行时，基本上完全形成预期A型晶体所需的时间一般为大约2-5小时。可通过下述方法观察形成MCC-555的程度采集样本，将样本冷却至室温，通过过滤分离出沉淀，并通过粉末X-射线衍射来测定沉淀。如下所述，每一5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮多晶型物都提供了各自的特征吸收谱带。
当把5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮加热并悬浮在作为溶剂的乙醇中时，如果加热温度低于78℃，或者如果加热时间不足，甚至在上述适于形成A型晶体的温度范围内的温度下进行加热时，有时所获得的产物可能是本文所定义的D型晶体或A型晶体与D型晶体的混合物。
5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的晶型或它们的混合物可通过在日本特开平6-247945/1994和10-139768/1998中描述的方法或类似方法制得。
5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体可通过将任意一种晶型或它们的混合物从有机溶剂、优选甲苯中于低温、优选约0℃重结晶而获得。
C型晶体可通过将任意一种晶型或它们的混合物从有机溶剂、优选1-丙醇或1-丁醇中重结晶而获得。
D型晶体可通过将任意一种晶型或它们的混合物从有机溶剂、优选乙酸乙酯与己烷的混合溶剂中重结晶而获得。
通过在日本特开平6-247945/1994中公开的方法获得的多晶型物的特征是其具有如附图5和附图11所示的数据，通过在日本特开平10-139768/1998中公开的方法获得的多晶型物的特征是其具有如附图6和附图12所示的数据。通过比较在这些附图中显示的数据与本发明A型晶体的相应数据可轻易地理解，由混合物组成的这些已知物质不同于本发明物质。例如，在粉末X-射线衍射图样中，通过常规方法获得的晶体与本发明晶体不同。此外，在如附图7、11和12所示的差示扫描量热法图样中有明显不同，即A型晶体的特征是由于在约149℃开始的熔化而有一个尖锐的吸热峰，而这两种通过常规方法获得的晶体都显示出由于在低于A型晶体中所观察到的温度下开始的熔化而致的吸热特征。通过比较在这些附图中显示的数据与本发明B、C和D型晶体的相应数据可轻易地理解，由混合物组成的这些已知物质不同于本发明物质。
粉末X-射线衍射数据与差示扫描量热法数据清楚地表明，本发明物质具有同5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的已知晶型有显著区别的晶型。
本发明化合物具有优良的降血糖和降血脂作用，并可用作药物。可将本发明化合物与一种或多种常规载体一起加入并制成适于各种给药途径的药物制剂。例如，可将口服制剂制成片剂、胶囊、粒剂、粉剂、液体制剂等剂型。为了制备固体口服制剂，可使用常规赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、崩解剂等。该降血糖和降血脂剂可用于例如治疗糖尿病及其并发症、高脂血症及其并发症、高尿酸血症、白血病、和胰腺炎。
赋形剂的实例包括例如乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、晶体纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油、藻酸钠、阿拉伯胶等。粘合剂的实例包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、阿拉伯胶、虫胶、蔗糖等。润滑剂的实例包括例如硬脂酸镁、滑石等。此外，还可适当地使用常用的已知着色剂、崩解剂等。可通过众所周知的方式将片剂包衣。
液体制剂可以呈水或油悬浮剂、溶液、糖浆剂、酏剂等剂型，并且这些制剂可通过常规方法制得。当制备注射剂时，可以将本发明化合物与pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗调节剂、局麻剂等一起加入，并通过常规方法制成皮下、肌内、或静脉内注射剂。对于制备栓剂的基质材料，可使用例如油和脂肪基质例如可可脂、聚乙二醇、Witepsol(Dynamite Nobel的注册商标)等。
如上所述制得的药物制剂的剂量可以取决于症状、患者的体重和年龄、给药途径等，并且可能不总是施用相同剂量。然而，对成人来说，本发明化合物通常可优选以约0.01-2000mg/天的剂量给药，并且该剂量通常可优选每天给药一次或分成均分剂量每天分2-4次给药。
与其它晶型相比，本发明A型晶体具有更高的稳定性，并且是在通常的操作、贮存、制剂制备等过程中的不同条件下能保持该稳定形式的独特晶体。因此，使用本发明A型晶体，可稳定且大批量地提供治疗糖尿病及其并发症、高脂血症及其并发症等的药物。此外，本发明还提供了其它新晶型—B、C和D型晶体。
实施例通过下述实施例进一步详细地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于这些实施例。
参照实施例1制备5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮多晶型混合物将50.0g5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通过在日本特开平6-247945/1994中描述的方法制备的粗纯化产物)加到375ml甲苯中，并在回流温度下加热和搅拌。固体全部溶解后，在搅拌下将该溶液冷却至20℃。将该反应混合物过滤，用甲苯洗涤滤饼，减压干燥，获得了48.8g包含A型和D型5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮晶体的多晶型混合物(收率为理论产率的98％)。熔点149-151℃。元素分析(C21H16FNO3S)计算值(％)C，66.13；H，4.23；N，3.67实测值C，66.06；H，4.08；N，3.68实施例1制备MCC-555(1)将在参照实施例1中获得的A型和D型晶体的多晶型混合物(400mg)悬浮在乙醇(4.0ml)中，在搅拌下加热回流1小时，然后在搅拌下冷却至室温。将该反应混合物过滤，用乙醇洗涤滤饼，减压干燥，获得了361mgMCC-555，为白色晶体(收率为理论产率的90％)。熔点150-152℃实施例2制备MCC-555(2)将在参照实施例1中获得的A型和D型晶体的多晶型混合物(15.0g)加到乙醇(68ml)中，使其悬浮，并在高压釜中加压下于78℃加热3小时。然后将该混合物冷却至室温，并再搅拌1小时。将该反应混合物过滤，用乙醇洗涤滤饼，减压干燥，获得了14.6gMCC-555，为白色晶体(收率为理论产率的97％)。熔点150-152℃
实施例3制备B型晶体将在参照实施例1中获得的A型和D型晶体的多晶型混合物(1.62g)加到甲苯(250ml)中，在搅拌下加热至约65℃。晶体完全溶解后，在搅拌下将该溶液缓慢地冷却至约0℃。将该反应混合物过滤，把滤饼在室温减压干燥，获得了0.94gB型晶体，为白色晶体(收率为理论产率的58％)。熔点148-150℃实施例4制备C型晶体将在参照实施例1中获得的A型和D型晶体的多晶型混合物(300mg)加到1-丙醇(2.0ml)中，并在搅拌下于回流温度加热。晶体完全溶解后，在搅拌下将该溶液缓慢地冷却至室温。将该反应混合物过滤，用1-丙醇洗涤滤饼，减压干燥，获得了281mgC型晶体，为白色晶体(收率为理论产率的94％)。熔点144-1146℃实施例5制备D型晶体将7.0g5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮(半纯化固体)加到100ml乙酸乙酯与80ml己烷的混合溶剂中，然后在回流温度下加热和搅拌。固体物质全部溶解后，在搅拌下将该溶液冷却至室温。将该反应混合物过滤，用己烷洗涤滤饼，减压干燥，获得了5.4gD型晶体，为白色晶体(收率为理论产率的77％)。熔点145-147℃元素分析(C21H16FNO3S)计算值(％)C，66.13；H，4.23；N，3.67实测值C，66.35；H，4.20；N，3.63实施例6制备A型单晶将在实施例1或实施例2中获得的A型晶体(2.6g)加到甲苯(50.5g)中，在轻微搅拌下将该混合物在100℃加热。然后以约2℃/分钟的冷却速度将该混合物冷却至90℃，在300mmHg减压条件下将溶剂轻轻地蒸发。蒸发至干后，将残余物以2℃/分钟的冷却速度冷却至30℃，然后在室温冷却，获得了0.21mm×0.066mm×0.027mm的透明且无色的单晶。通过使用MoKα(50kV，40mA)的X-射线二维衍射仪SMART1000在-170℃测定所得单晶的强度，然后依据直接法通过进行基于最小二乘方满矩阵法的高精度结构分析来确定结构的特征。结晶学数据点阵常数a 15.843(2)b 18.380(3)c 6.0002(9)α 91.576(3)°β 95.776(1)°γ 84.764(4)°体积1730.9(4)3空间群P1Z4Dx1.464g/cm3在晶体结构的基础上，模拟粉末图样以证实所得单晶是A型晶体。
实施例7制备B型单晶将在实施例1或实施例2中获得的A型晶体的粉末加到500μl甲苯、200μl乙醇和100μl甲醇的混合溶剂中，将该混合物在室温静置约3个月，获得了0.3mm×0.3mm×0.05mm的透明且无色的单晶。通过使用CuKα(40kV，80mA)的X-射线四轴衍射仪ENRAF-Nonius CAD4(ENRAF-Nonius)测定所得单晶的强度，然后依据直接法通过进行基于最小二乘方满矩阵法的高精度结构分析来确定结构的特征。结晶学数据点阵常数a11.158(3)b6.586(1)c49.243(5)β 93.85(1)°体积3610.5(12)3空间群P21/nZ8Dx1.403g/cm3在晶体结构的基础上，模拟粉末图样以证实所得单晶是B型晶体。
实施例8制备D型单晶将在实施例1或实施例2中获得的A型晶体的粉末加到300μl甲醇、100μl乙醇和400μl乙腈的混合溶剂中，将该混合物在室温静置约5天，获得了0.3mm×0.05mm×0.02mm的透明且无色的单晶。通过使用CuKα(40kV，80mA)的X-射线四轴衍射仪ENRAF-NoniusCAD4(ENRAF-Nonius)测定所得单晶的强度，然后依据直接法通过进行基于最小二乘方满矩阵法的高精度结构分析来确定结构的特征。结晶学数据点阵常数a 18.458(2)b 5.9879(3)c 17.819(2)β 115.94(1)°体积1771.0(3)3空间群P21/nZ4Dx1.427g/cm3在晶体结构的基础上，模拟粉末图样以证实所得单晶是D型晶体。
测试实施例1各种晶型的特征(1)粉末X-射线衍射分析通过X-射线衍射仪PW-1700或PW-1710(Philips)测定5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的4种多晶型物，即A、B、C和D型晶体的粉末X-射线衍射图样。
这些多晶型物的粉末X-射线衍射图样如附图1-4所示。晶型的特征峰总结在表1中。
表1晶型特征峰(2θ)A在11.4°、16.9°、17.6°、22.3°和25.5°有尖锐峰B在10.2°、21.0°、22.7°和29.0°有尖锐峰C在12.2°、14.3°、17.5°和22.0°有尖锐峰D在10.6°、17.4°、22.1°和25.2°有尖锐峰从这些粉末X-射线衍射图样可清楚地看出，5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮以4种多晶型物形式存在，这些多晶型物提供了不同的衍射图样。
重复数次这4种不同晶体、即A-D型晶体的粉末X-射线分析。结果发现，在每一测定中都观察到特征峰的2θ值有轻微的实验偏差，这主要是由于在测试样本的优先方位中存在差异所致。因此，在本申请所附权利要求书和说明书中，是以指示特征峰分散2θ值的中值加上分散范围的值定义特征峰。因此应当注意，在权利要求书和说明书中定义的特征峰的中值不是必须等于表1中所示的特征峰的值。(2)差示扫描量热法分析(DSC)将样本(1-3mg)置于差示扫描量热仪DSC-7(Perkin-Elmer)或TAS-200(RIGAKU CORPORATION)上，并通过以20℃/分钟的速度加热进行测定。
所得结果如附图7-10和表2所示。
表2晶型 特征A具有在152℃的峰值的尖锐吸热带B具有在128℃的峰值的尖锐吸热带C具有在146℃的峰值的尖锐吸热带D具有在147℃的峰值的尖锐吸热带各晶型给出了明显不同的吸热峰，通过该分析也证实了多晶型物的不同。(3)显微镜观察在光学显微镜下检查A-D型晶体的晶体形状。结果发现，A型和D型晶体呈针状，并且A型晶体相对较大。还发现B型和C型晶体是由大小不同的大量晶体组成的。在这些晶型当中也清楚地确认了形状方面的不同。
测试实施例2多种晶型的稳定性(1)通过熔化-固化的晶型改变将A-D型晶体各自的样本(1-3mg)置于差示扫描量热仪TAS-200(RIGAKU CORPORATION)上，并通过以10℃/分钟的速度加热直至达到晶体完全熔化的温度来使样本熔化。然后立即将样本冷却以使其再固化。所得晶型如表3所示。
表3测试前的晶型测试后的晶型A AB AC AD A在这些实验中，熔化后各不同晶型、即A-D型晶体都变成了A型晶体。该结果证实了A型晶体比其它晶体具有更高的热稳定性。(2)对物理撞击的稳定性将A-D型晶体各自的样本(1g)置于玛瑙研钵中，研磨1分钟，测定研磨样本的粉末X-射线衍射图样。比较测定的衍射图样与研磨前晶型的衍射图样，以检查晶型的改变。所得结果如表4所示。
表4晶型研磨后的改变A无任何改变B 部分改变C无任何改变D 部分改变在B和D型晶体中观察到了由于研磨带来的撞击所致的部分改变。而A和C型晶体没有任何改变，这表明它们对物理撞击有稳定性。(3)热稳定性将A、C和D型晶体各自的样本(约50mg)置于透明玻璃瓶中，在烘箱中于大气压和70℃加热24小时。冷却后，测定粉末X-射线衍射图样以检查晶型的改变。结果发现，在C型晶体中观察到了晶型的部分改变，而A和D型晶体没有发生任何晶型改变，这表明它们具有优良的热稳定性。(4)在溶剂中的稳定性将A型晶体悬浮在包括水、二氯甲烷、己烷、乙酸乙酯-己烷、和乙醇在内的多种溶剂中，并在搅拌下加热，然后检查处理后是否发生了晶型改变。结果发现，处理前和处理后A型晶体没有观察到任何改变。
工业实用性上述对5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的多种晶型进行的实验的结果证实，与其它晶体相比，A型晶体明显具有更高的稳定性。A型晶体是在通常的操作、贮存和制剂制备过程中的不同条件下保持稳定的唯一晶体。此外，依据本发明描述的方法可以以良好的再现性容易地制得该晶体。
权利要求
1. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°有特征吸收峰(2θ)。
2. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°与25.7°±0.5°有特征吸收峰(2θ)。
3. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在22.4°±0.5°与25.7°±0.5°有特征吸收峰(2θ)。
4. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°与22.4°±0.5°有特征吸收峰(2θ)。
5. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°、17.0°±0.3°、17.7°±0.2°、22.4°±0.5°与25.7°±0.5°有特征吸收峰(2θ)。
6. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在11.5°±0.3°、14.5°±0.2°、16.2°±0.3°、17.0°±0.3°、17.7°±0.2°、18.6°±0.3°、19.1°±0.2°、21.3°±0.4°、22.4°±0.5°、25.7°±0.5°与28.3°±0.5°有特征吸收峰(2θ)。
7.制备权利要求1的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体的方法，所述方法包含将5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮在醇类溶剂中加热和搅拌的步骤。
8.权利要求7的方法，其中所述醇类溶剂是脂族醇。
9.权利要求7或8的方法，其中所述醇类溶剂是具有1-4个碳原子的脂族醇。
10.权利要求7-9任一项的方法，其中所述加热和搅拌是在大气压或加压下于约50℃-回流温度下进行的。
11.一种药物组合物，它包含权利要求1-6任一项的5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的A型晶体和可药用载体。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物是用于治疗糖尿病及其并发症、高脂血症及其并发症、高尿酸血症、白血病、和胰腺炎。
13. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.5°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
14. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.5°±0.5°和20.9°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
15. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在20.9°±0.5°和23.0°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
16. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.5°±0.5°和23.0°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
17. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.5°±0.5°、20.9°±0.5°、23.0°±0.5°和29.2°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
18. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的B型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.5°±0.5°、18.4°±0.5°、20.9°±0.5°、23.0°±0.5°、26.7°±0.5°和29.2°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
19. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在12.5°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
20. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在12.5°±0.5°和14.5°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
21. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在14.5°±0.5°和22.1°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
22. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在12.5°±0.5°和22.1°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
23. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在12.5°±0.5°、14.5°±0.5°、17.6°±0.5°、和22.1°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
24. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的C型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在12.5°±0.5°、14.5°±0.5°、17.6°±0.5°、18.8°±0.5°、22.1°±0.5°、25.9°±0.5°、26.6°±0.5°和28.3°±0.5°有特征衍射峰(2θ)。
25. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的D型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在17.4°±0.2°和22.2°±0.2°有特征衍射峰(2θ)。
26. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的D型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在22.2°±0.2°和25.3°±0.2°有特征衍射峰(2θ)。
27. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的D型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在17.4°±0.2°和25.3°±0.2°有特征衍射峰(2θ)。
28. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的D型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.7°±0.2°、17.4°±0.2°、22.2°±0.2°和25.3°±0.2°有特征衍射峰(2θ)。
29. 5-[{6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮的D型晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X-射线衍射图样中在10.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.1°±0.2°、15.8°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、20.5°±0.2°、22.2°±0.2°、25.3°±0.2°、26.8°±0.2°和27.8°±0.2°有特征衍射峰(2θ)。
全文摘要
本发明涉及5－[{6－(2－氟苄基)氧基－2－萘基}甲基]－2,4－噻唑烷二酮的A型晶体,其特征在于,所述晶体在粉末X－射线衍射图样中在11.5°±0.3°、14.5°±0.2°、16.2°±0.3°、17.0°±0.3°、17.7°±0.2°、18.6°±0.3°、19.1°±0.2°、21.3°±0.4°、22.4°±0.5°、25.7°±0.5°与28.3°±0.5°有特征吸收峰(2θ),本发明还涉及制备所述晶体的方法,和含有所述晶体的药物组合物。该晶体具有优良稳定性,并且在操作、贮存、和药物制备方面有优点。本发明还涉及所述化合物的B、C和D型晶体。
文档编号C07D277/34GK1326449SQ99813380
公开日2001年12月12日 申请日期1999年11月19日 优先权日1998年11月20日
发明者大江隆行, 上野裕明, 丸山章, 增田胜彦 申请人:三菱化学株式会社