专利名称：吡咯烷衍生物－ccr－3受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及CCR-3受体拮抗剂的某些吡咯烷衍生物，含有它们的药物组合物，它们的使用方法，和用于制备这些化合物的方法。
组织嗜曙红细胞过多是多种病理状态如哮喘、鼻炎、湿疹和寄生虫感染的特征(参见Bousquet，J.等N.Eng.J.Med.3231033-1039(1990)，和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.英国医学公报(Br.Med.Bull.)4851-64(1992))。在哮喘中，嗜曙红细胞的积聚和激活与支气管上皮细胞的损害和缩肌调节器过度应答有关。已知趋化因子如RANTES、eotaxin和MCP-3可以激活嗜曙红细胞(参见Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.Imrnunol.Today.15127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)，和Ponath，P.D.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，第97卷，#3，604-612(1996))。然而，不像RANTES和MCP-3还会诱导其它类白细胞的迁移，eotaxin选择性趋化嗜曙红细胞(参见Griffith-Johnson，D.A等，Biochem.Biophv.Res.Commun.1971167(1993)，和Jose，P.J.等Biochem.Biophv.Res.Comrnun.207，788(1994))。无论是皮内或腹膜内注射还是气溶胶吸入，在给药部位都可以观察到特异性嗜曙红细胞的积聚(参见Griffith-Johnson，D.A等，Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)，和Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)，和Ponath.P.D.临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，第97卷，#3，604-612(1996))。
糖皮质激素，例如地塞米松，甲基强的松龙和氢化可的松，已被用于治疗包括支气管哮喘的多种嗜曙红细胞相关疾病(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。认为糖皮质激素能抑制这些疾病中的IL5、IL3调控嗜曙红细胞的生存。然而，长期使用糖皮质激素可以导致某些副作用，如青光眼、骨质疏松和患者的生长迟缓(参见Hanania N.A等，J.Allergy and Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)，和Saha M.T.等，儿科学报(Acta Paediatrica)，86卷，#2，138-142(1997))。因此需要其它治疗嗜曙红细胞相关疾病的方法，而不引起这些不需要的副作用。
最近，CCR-3受体被鉴定为嗜曙红细胞用于反应eotaxin、RANTES和MCP-3的主要趋化因子受体。当转染到鼠科动物前-β淋巴瘤系，CCR-3结合到eotaxin、RANTES和MCP-3，并赋予这些细胞对eotaxin、RANTES和MCP-3产生趋化反应(参见Ponath.P.D.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。该CCR-3受体在嗜曙红细胞、T-细胞(Th-2亚型)、嗜碱细胞和肥大细胞表面表达，对eotaxin高度选择。已有研究表明应用抗-CCR-3mAb对嗜曙红细胞进行前处理，可以完全抑制嗜曙红细胞对eotaxin、RANTES和MCP-3的化学趋化(参见Heath H.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，99卷，#2，178-184(1997))。
阻断CCR-3受体结合到RANTES，MCP-3和eotaxin的能力，由此防止嗜曙红细胞的募集，应能提供嗜曙红细胞调控炎症疾病的治疗。
本发明因此涉及新型吡咯烷衍生物，其能够抑制eotaxin与CCR-3受体的结合，由此可以提供一种治疗嗜曙红细胞诱导疾病如哮喘的方法。
在第一个方面，本发明提供了选自下组由式(I)表示的化合物 其中Z为-N-或-(N+R)-X-，其中R为烷基，卤代烷基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，或氰基烷基，X-为药物可接受的平衡离子；Ar1和Ar2相互独立，为芳基或杂芳基；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基；R1为氢或烷基；当B为(i)具有1-4个碳原子的亚烷基，其中一个碳原子可以任选被选自-C(O)-、-N(R4)-、-O-、-S(O)n-(其中n为0、1或2)、-NR5C(O)-和-N(R6)SO2-的基团取代；或者(ii)亚炔(alkynylene)链；其中R2为氢、烷基、酰基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基或-(亚烷基)-C(O)-Z’，其中Z’为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、或一-或二-取代氨基；和R4、R5和R6分别独立，为氢、烷基、酰基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基或-(亚烷基)-C(O)-Z’，其中Z’为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、或一-或二-取代氨基；时A为(I)-N(R2)C(O)-，或者当B为(i)单键；(ii)具有1-4个碳原子的亚烷基，其中一个碳原子可以任选被选自-C(O)-、-N(R4)-、-O-、-S(O)n-(其中n为0、1或2)、-NR5C(O)-和-N(R6)SO2-的基团取代；(iii)亚烯基链；和(iv)亚炔基链；其中R3为氢、烷基、酰基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基或-(亚烷基)-C(O)-Z’，其中Z’为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、或一-或二-取代氨基；和R4、R5和R6如上所述；时A为(II)选自-N(R2)C(S)-，-N(R2)C(O)N(R3)-，-N(R2)C(S)N(R3)-，-N(R2)SO2-，-N(R2)SO2N(R3)-，-N(R2)C(O)O-，和-OC(O)N(R3)-的基团，和它们的前体药物、单独的异构体、异构体的混合物和药物可接受的盐。
在第二个方面，本发明提供了含有治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋型剂的药物组合物。
在第三个方面，本发明提供了治疗哺乳动物的可通过给药CCR-3受体拮抗剂治疗的疾病的方法，包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。该疾病状态包括呼吸系统疾病，如哮喘。
在第四个方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法。
除非另有说明，用于本说明书和权利要求的下列术语具有下面给出的含义“烷基”指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基，或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。
“烯基”指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基，或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“亚烷基”指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“亚烯基”指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链二价烃基，或3-6个碳原子的支链二价烃基，例如亚乙烯基、2，4-亚戊二烯基等。
“亚炔基”指含有至少一个三键的2-6个碳原子的直链二价烃基，或3-6个碳原子的支链二价烃基，例如亚乙炔基、亚丙炔基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R为烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳烷基，或任选取代的杂芳基，例如乙酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基等。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代和氯代。
“卤代烷基”指被一个或更多的相同的或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“环烷基”指3-6个环原子的饱和单价环烃基，例如环丙基，环己基等。
“一取代氨基”指基团-NHR，其中R为烷基，杂烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，或任选取代的杂芳基，例如甲基氨基，(1-甲基乙基)氨基，苯基氨基等。
“二取代氨基”指基团-NRR’，其中R和R’独立为烷基，杂烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，或任选取代的杂芳基。有代表性的例子包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基等。
“芳基”指6-10个环原子的单价单环或双环芳烃。芳基可以任选被一个或更多的取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，烷基硫，杂烷基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，烯基，卤素，氰基，硝基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，一取代氨基，二取代氨基，羟基氨基，-OR [其中R为氢，卤代烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，或任选取代的杂芳烷基]，-S(O)nR[其中n为0-2的整数，R为烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，氨基，一-或二-取代的氨基]，-NRC(O)R’(其中R为氢或烷基，R’为氢，烷基，杂烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，一-或二-取代的氨基)，-NRSO2R’(其中R为氢或烷基，R’为烷基，氨基，一-或二-取代的氨基)，-C(O)R(其中R为氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，或任选取代的杂芳基)，-COOR(其中R为氢，烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，或任选取代的杂芳烷基)，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢，烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基)，亚烷基二氧基，氧-C2-C3-亚烷基，-CONR’R”或-(亚烷基)-CONR’R”(其中R’和R”独立选自氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，或任选取代的杂芳烷基)。更具体的术语芳基包括但不限于苯基，1-萘基，2-萘基，和它们的衍生物。
“亚烷基二氧”指连接到苯的两个相邻碳原子的式-[-O-(CH2)n-O-]-(其中n为1或2)的二价取代基，例如亚甲基二氧苯基或亚乙基二氧苯基。
“氧-C2-C3-亚烷基”指连接到苯的两个相邻碳原子的式-[-O-(CH2)n]-(其中n为2或3)的二价取代基，例如氧亚乙基或氧亚丙基。氧-C2-C3-亚烷基苯基的例子为2，3-二氢苯丙呋喃。
“任选取代的苯基”指独立被一个、两个或三个取代基任选取代的苯基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，卤素，氰基，硝基，-OR(其中R为氢或烷基)，-NRR’(其中R和R’分别独立为氢或烷基)，-COOR(其中R为氢或烷基)，-CONR’R”(其中R’和R”分别独立选自氢或烷基)。
“杂芳基”指含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子并且其余环原子为碳的5-10个环原子的单价单环或双环芳基。该芳基任选稠合到苯基或任选取代的杂芳环上，或者任选独立被一个或更多的取代基取代，优选一个或两个取代基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，芳基，任选取代的杂芳基，一取代氨基，二取代氨基，羟基氨基，-OR[其中R为氢，卤代烷基，或任选取代的苯基]，-S(O)nR[其中n为0-2的整数，R为烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，氨基，一-或二-取代的氨基]，-C(O)R(其中R为氢，烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)，-COOR(其中R为氢，烷基，或任选取代的苯基)，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢，烷基，或任选取代的苯基)，亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-CONR’R”或-(亚烷基)-CONR’R”(其中R’和R”独立选自氢，烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)。更具体的术语杂芳基包括但不限于吡啶基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吲哚基，咔唑基，氮杂吲哚基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹喔啉，苯并三唑基，苯并异噁唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，苯并吡喃基，9H-1，3，4，9-四氮杂芴，和它们的衍生物。
“任选取代的杂芳基”指任选独立被一个、两个或三个取代基取代的杂芳基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，-OR(其中R为氢或烷基)，-NRR’(其中R和R’分别独立为氢或烷基)，-COOR(其中R为氢或烷基)，或-CONR’R”(其中R’和R”独立选自氢或烷基)。
“杂环”或“杂环基”指具有3-8个环原子的饱和或不饱和环基，其中一个或两个环原子选自N、O或S(O)n(其中n时0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或两个碳原子可以任选被羰基取代。杂环可以任选独立被一个、两个或三个取代基取代，其中取代基选自烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，卤素，氰基，酰基，酰基氨基，氨基，一取代氨基，二取代氨基，-COOR(其中R为氢或烷基)，-XR(其中X为O或S(O)n，其中n为0-2的整数，R为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，芳烷基，芳基，杂芳基，或杂芳烷基)，或-CONR’R”(其中R’和R”独立选自氢或烷基)。有代表性的例子包括但不限于四氢吡喃基，哌啶子基，哌嗪，吡咯烷基等。
“杂烷基”指如上所定义的烷基，环烷基，环烷基烷基，带有含有选自N、O或S(O)n杂原子的取代基，其中n为0-2的整数。有代表性的取代基包括-NRaRb，-ORa或-S(O)nRc，其中n为0-2的整数，Ra为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳基，或-COR(其中R为烷基)，Rb为氢，烷基，-SO2R(其中R为烷基或羟基烷基)，-SO2NRR’(其中R和R’分别独立为氢或烷基)，-CONR’R”(其中R’和R”独立选自氢或烷基)，Rc为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基，氨基，一取代氨基，二取代氨基。有代表性的例子包括但不限于2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，2-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，苯甲氧基，噻吩-2基硫甲基等。
“羟基烷基”指被一个或两个羟基取代的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，它们不同在同一个碳原子上。有代表性的例子包括但不限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基，和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“环烷基烷基”指-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为如上所定义的环烷基，例如环丙基甲基，环己基丙基，3-环己基-2-甲基丙基等。
“芳烷基”指-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为如上所定义的芳基，例如苯甲基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基苯基等。
“烷氧基”或“卤代烷氧基”指基团-OR，其中R烷基或卤代烷基，分别如上所定义，例如甲氧基等。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况可以但不是必须发生，该描述包括事件或情况发生的情形与其不发生的情形。例如，“任选被烷基一或二取代的杂环基”指烷基可以但不是必须存在，该描述包括杂环基被烷基一或二取代的情况，和杂环基不被烷基取代的情况。
“氨基保护基团”指在合成反应过程中保护氮原子不发生其它不需要反应的那些有机基团，例如苯甲基，苯甲氧基羰基(CBZ)，叔丁氧基羰基(BOC)，三氟乙酰基等。
具有相同的分子式、但其原子结合的性质或顺序、或其原子空间排列不同的化合物被定义为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体被定义为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被定义为“非对映异构体”，互为非可叠加的镜像的立体异构体被定义为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，如果碳原子被结合到四个不同的基团上，可能为一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，其被描述为Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或者特征在于分子旋转偏振光平面的方式，其被定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体存在，或以它们的混合物形式存在。含有对映异构体相等比例的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或更多的不对称中心；因此这些化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。例如式(I)化合物中的R1取代基为烷基，那么它连接的碳原子为不对称中心，式(I)化合物可以以(R)-或(S)-立体异构体形式存在。除非另有说明，在说明书和权利要求书中具体化合物的描述和命名包括单独的对映异构体和它们外消旋或其它的混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法为本领域公知技术(参见J.March，John Wiley和Sons的“高级有机化学”(第4版)第4章的讨论，纽约，1992)。
“药物可接受的赋型剂”指用于制备药物组合物的赋型剂，即通常为安全、无毒，不在生理、或其它方面引起不必要的作用，包括兽用药及人用药可接受的赋型剂。用于本说明书和权利要求书的“药物可接受的赋型剂”包括一种和超过一种的这些赋型剂。
“药物可接受的平衡离子”指具有与相关物质电荷相反的离子，并且是药物可接受的。有代表性的例子包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐等。
化合物的“药物可接受的盐”指药物可接受的并具有母体化合物所需药理活性的盐。这些盐包括(1)酸加成盐，与无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羟基丁二酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯亚磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷醇硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，已二烯二酸等；或(2)当母体化合物中存在酸保护形成的盐，其或被金属离子取代，例如碱金属离子、碱土碱金属离子或铝离子；或与有机碱配位，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇(tromethamine)，N-甲基葡糖胺等。
“离去基团”具有常规与合成有机化学相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素，链烷磺酰氧基，芳烃磺酰氧基，酯，或氨基，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟磺酰氧基，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基等。
“前体药物”指当这些前体药物给药哺乳动物受试者，在体内能释放按照式(I)的活性母体药物的化合物。式(I)化合物的前体药物的制备是通过以某种方式修饰式(I)化合物存在的官能团，以使该修饰在体内裂开，释放母体化合物。前体药物包括式(I)化合物的羟基、巯基或氨基结合到任何基团上的式(I)化合物，其在体内开裂，重新分别生成游离羟基、巯基或氨基。前体药物的例子包括但不限于式(I)化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。
疾病的“治疗”包括(1)预防疾病，即哺乳动物中未发展到引起疾病的临床症状，疾病可以被暴露或预先处理，但还没出现或显示出疾病的症状，(2)抑制阻止或减少疾病或其临床症状的发展，或(3)减轻疾病，即使疾病或其临床症状减弱。
“治疗有效量”指当给哺乳动物治疗疾病给药的化合物的量，足以有效治疗疾病。该“治疗有效量”会根据化合物、疾病及其严重程度、治疗哺乳动物的年龄、体重等而改变。用于本申请的命名法基本基于IUPAC推荐原则。吡咯烷环编号如下 本发明的化合物命名为式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-二氯苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCO-，B为-(CH2)2-，Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺。
式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-二氯苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCO-，B为-CH2S-，Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫基]乙酰胺。
式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-二氯苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCO-，B为-CH2O-，Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺。
式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-二氯苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCO-，B为-CH2N-，Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氨基]乙酰胺。
式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-亚甲基二氧苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCO-，B为-CH2S-，Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，命名为N-[1-(3，4-亚甲基二氧苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫基]乙酰胺。
式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-二氯苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCO-，B为-CH2-，Ar2为4-甲氧苯基，命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-(4-甲氧苯基)乙酰胺。
式(I)化合物，其中Z为-N-，Ar1为3，4-二氯苯基，Q为CH2-，R1为氢，A为-NHCONH-，B为单键，Ar2为4-甲氧苯基，命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-3-(4-甲氧苯基)脲。本发明有代表性的化合物如下I.式(I)有代表性的化合物，其中Z为-N-，R1为氢，A为-NHCO-。
II.式(I)有代表性的化合物，其中Z为-N-，R1为氢，A为-NHCONH-。
III.式(I)有代表性的化合物，其中Z为-N-，R1为氢，A为-NHC(S)NH-。
IV.式(I)有代表性的化合物，其中Z为-N-，R1为氢，A为-NHSO2-。
V.式(I)有代表性的化合物，其中Z为-(NR5)-X-，R1为氢，A为-NHCONH-。
优选实施方案尽管在上述本发明的第一个方面提出了本发明最宽的限定，优选某些式(I)化合物。 (I)一个优选的化合物组是其中R1为氢；和A为-NHCO-。
在该组化合物内更优选的为这样的化合物组，其中(a)Z为-N-；和Ar1为萘基或取代的苯环。
在这些优选的和更优选的组中，更优选的化合物组为这样的化合物，其中吡咯烷环C-3位碳的立体化学为(S)；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，优选-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；B为-CH2-；Ar1为被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚烷基二氧基、氧-C2-C3-亚烷基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的苯环，优选被一个或两个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；和Ar2为芳环，优选任选被一个、两个或三个选自烷氧基、烷基硫、卤素、氨基、NHC(O)R’(其中R’为烷基或任选取代的苯基)、羟基或SO2Me的取代基取代的苯环，优选任选被一个、两个或三个选自甲基、甲基硫、羟基、甲氧基、乙酰基、氯、氟、溴或NHC(O)R’(其中R’为甲基，或任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、氟或氯的取代基取代的苯环)的取代基取代的苯环。
在这些优选的和更优选的组中，更加优选的化合物为这样的化合物，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2-萘基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，最优选2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基；和Ar2为苯基，3-(2，5-二氟-4-氯苯基羰基氨基)苯基，4-(2，3，4，5-四氟苯基羰基氨基)苯基，3-(2，4-二甲氧苯基羰基氨基)苯基，3-(苯基羰基氨基)苯基，3-乙酰氨基苯基，3-氟-4-羟基苯基，3-氟苯基，3-甲氧苯基、或4-羟基-3-甲氧苯基，最优选3-(2，5-二氟-4-氯苯基羰基氨基)苯基，3-乙酰氨基苯基，3-(2，4-二甲氧苯基羰基氨基)苯基，或3-(苯基羰基氨基)苯基。(b)在第(I)组中第二个更优选的化合物组为这样的化合物，其中Z为-N-，和B为亚烷基链，优选-(CH2)2-。
在该更优选的组中，更加优选的化合物组为这样的化合物，其中吡咯烷环C-3位碳的立体化学为(S)；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，优选-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；和Ar1为萘基或取代的苯环。
在这些更优选的和更加优选的组中，特别优选的化合物组为其中Ar1为任选被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚烷基二氧基、氧-C2-C3-亚烷基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的苯环，优选被一个或两个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；更优选3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2-萘基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，最优选2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
在这些上述优选、更优选的和特别优选的组中，更加优选的化合物组为其中(i)Ar2为任选被烷基或苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、烯基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基或苯并呋喃-2-基的取代基取代，优选任选被苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基、二甲基氨基的取代基取代，最优选为嘧啶-2-基，5-(苯并呋喃-2-基)嘧啶-2-基，5-苯基嘧啶-2-基，5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(4-二甲基氨基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基，5-(4-乙烯基苯基)嘧啶-2-基，或5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基。
另一个特别优选的化合物组为其中(ii)Ar2为任选被一个或两个选自烷基或苯基的取代基取代的吡唑环，其中苯基任选被选自烷基、卤素或-SO2R(其中R为烷基、烷氧基、氨基、一或二取代的氨基)的基团取代，优选为任选被一个或两个选自甲基或苯基的取代基取代的吡唑-4-基环，其中苯基任选被选自甲基、2-丙基、氟、氯、甲氧基或-SO2NH2的基团取代，更优选1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基，1-[4-(2-丙基)苯基]吡唑-4-基，1-(4-氨基磺酰苯基)吡唑-4-基，或1-(4-氟苯基)吡唑-4-基。
(iii)第三个特别优选的化合物组为其中Ar2为吡啶基，优选4-吡啶基；喹啉基，优选喹啉-2-基；或9H-1，3，4，9-四氮杂芴，优选9H-1，3，4，9-四氮杂芴-2-基。(c)在第(I)组化合物中第三个更优选的化合物组为其中Z为-N-；和B为-CH2S-。
在这些优选和更优选的组中，更加优选的化合物组为其中吡咯烷环C-3位碳的立体化学为(S)；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，优选-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；和Ar1为萘基或取代的苯环。
在这些优选的和更优选的组中，特别优选的组为其中
Ar1为任选被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚烷基二氧基、氧-C2-C3-亚烷基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的苯环，优选被一个或两个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；更优选3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2-萘基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，最优选2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
在这些上述优选、更优选的和特别优选的组中，更加优选的组为其中(i)Ar2为任选被烷基或苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、烯基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基或苯并呋喃-2-基的取代基取代，优选任选被苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基、二甲基氨基的取代基取代，最优选为嘧啶-2-基，5-(苯并呋喃-2-基)嘧啶-2-基，5-苯基嘧啶-2-基，5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(4-二甲基氨基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基，5-(4-乙烯基苯基)嘧啶-2-基，或5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基。
另一个特别优选的化合物组为其中(ii)Ar2为任选被一个或两个选自烷基或苯基的取代基取代的吡唑环，其中苯基任选被选自烷基、卤素或-SO2R(其中R为烷基、烷氧基、氨基、一或二取代的氨基)的基团取代，优选为任选被一个或两个选自甲基或苯基的取代基取代的吡唑-4-基环，其中苯基任选被选自甲基、2-丙基、氟、氯、甲氧基或-SO2NH2的基团取代，更优选1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基，1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基，1-[4-(2-丙基)苯基]吡唑-4-基，1-(4-氨基磺酰苯基)吡唑-4-基，或1-(4-氟苯基)吡唑-4-基。
(iii)第三个特别优选的化合物组为其中Ar2为吡啶基，优选4-吡啶基；喹啉基，优选喹啉-2-基；或9H-1，3，4，9-四氮杂芴，优选9H-1，3，4，9-四氮杂芴-2-基。(d)第一(I)组的化合物中第三个更优选的化合物组为其中Z为-N-，和B为-CH2O-。
在这些优选和更优选的组中，更加优选的化合物组为其中吡咯烷环C-3位碳的立体化学为(S)；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，优选-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；和Ar1为萘基或取代的苯环。
在这些优选的和更优选的组中，特别优选的组为其中Ar1为任选被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚烷基二氧基、氧-C2-C3-亚烷基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的苯环，优选被一个或两个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；更优选3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2-萘基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，最优选2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
在这些上述优选、更优选的和特别优选的组中，更加优选的组为其中(i)Ar2为任选被烷基或苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、烯基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基或苯并呋喃-2-基的取代基取代，优选任选被苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基、二甲基氨基的取代基取代，最优选为嘧啶-2-基，5-(苯并呋喃-2-基)嘧啶-2-基，5-苯基嘧啶-2-基，5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(4-二甲基氨基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基，5-(4-乙烯基苯基)嘧啶-2-基，或5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基。
另一个特别优选的组为其中(ii)Ar2为任选被一个或两个选自烷基或苯基的取代基取代的吡唑环，其中苯基任选被选自烷基、卤素或-SO2R(其中R为烷基、烷氧基、氨基、一或二取代的氨基)的基团取代，优选为任选被一个或两个选自甲基或苯基的取代基取代的吡唑-4-基环，其中苯基任选被选自甲基、2-丙基、氟、氯、甲氧基或-SO2NH2的基团取代，更优选1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基，1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基，1-[4-(2-丙基)苯基]吡唑-4-基，1-(4-氨基磺酰苯基)吡唑-4-基，或1-(4-氟苯基)吡唑-4-基。
(iii)第三个特别优选的化合物组为其中Ar2为吡啶基，优选4-吡啶基；喹啉基，优选喹啉-2-基；或9H-1，3，4，9-四氮杂芴，优选9H-1，3，4，9-四氮杂芴-2-基。(e)第(I)组化合物中第五个更优选的化合物组为其中Z为-N-；和B为-CH2N-。(II)另一个优选的化合物组为其中Z为-N-；R1为氢；和A为-NHCONH-。
在该优选的化合物组(II)中，更优选的化合物为其中B为单键。
在这些优选的和更优选的组中，更加优选的组为其中吡咯烷环C-3位碳的立体化学为(S)；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，优选-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-；Ar1为任选被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的萘基或苯环，优选被一个或两个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；更优选3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2-萘基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，4-亚甲基二氧苯基，最优选2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基；和Ar2为芳环，优选任选被一个、两个或三个选自烷基或烷氧基的取代基取代的苯环，优选任选被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代的苯环；更优选苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，或4-甲氧基苯基。
本发明进一步优选的实施方案为(Z)如本发明第一个方面所限定的式(I)化合物，其中Z为-N-，R1为氢，A为-NHC(O)-。
(1)(Z)化合物，其中Ar1为萘基，或任选被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的苯环。
(2)化合物(1)，其中Q和B为-CH2-。
(3)化合物(2)，其中Ar2为芳环。
(4)化合物(3)，其中Ar1为被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；和Ar2为被一个、两个或三个选自烷氧基、烷基硫、卤素、氨基、-NHC(O)R’(其中R’为烷基或任选取代的苯基)、羟基或-SO2Me的取代基取代的苯环。
(5)化合物(4)，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
(6)化合物(5)，其中Ar2为被一个、两个或三个选自甲基、甲基硫、羟基、甲氧基、乙酰基、氯、氟、溴或-NHC(O)R’(其中R’为甲基基或任选被一个、两个、三个或四个选自甲基、甲氧基、氟或氯的取代基取代的苯环)的取代基取代的苯环。
(7)化合物(6)，其中Ar2为苯基，3-(2，5-二氟-4-氯苯基羰基氨基)苯基，4-(2，3，4，5-四氟苯基羰基氨基)苯基，3-(2，4-二甲氧苯基羰基氨基)
苯基，3-(苯基羰基氨基)苯基，3-乙酰氨基苯基，3-氟-4-羟基苯基，3-氟苯基，3-甲氧苯基，或4-羟基-3-甲氧苯基。
(8)化合物(7)，其中Ar1为2，3-二氯苯基；和Ar2为3-氟-4-羟基苯基；命名为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(S)-基甲基]-2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺。
(9)化合物(7)，其中Ar1为2，3-二氯苯基；和Ar2为3-乙酰氨基苯基；命名为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(S)-基甲基]-2-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺。
(10)化合物(1)，其中Q为-CH2-，B为-(CH2)2-；(11)化合物(10)，其中Ar2为杂芳环。
(12)化合物(11)，其中Ar1为被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；和(13)化合物(12)，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
(14)化合物(13)，其中Ar2为在5位任选被苯环取代的嘧啶-2-基，其中该苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基或二甲基氨基的取代基取代。
(15)化合物(14)，其中Ar2为嘧啶-2-基，5-苯基嘧啶-2-基，5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基，5-(4-二甲基氨基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基，或5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基。
(16)化合物(15)，其中
Ar1为2，3-二氯苯基；和Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧苯基)-嘧啶-2-基]丙酰胺。
(17)化合物(15)，其中Ar1为3，4-二氯苯基；和Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-3-[5-(4-甲氧苯基)-嘧啶-2-基]丙酰胺。
(18)化合物(1)，其中Q为-CH2-，B为-CH2S-。
(19)化合物(18)，其中Ar2为杂芳环。
(20)化合物(18)，其中Ar1为任选被一个、两个或三个甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基取代基取代的苯环。
(21)化合物(20)，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
(22)化合物(21)，其中Ar2为在5位任选被苯环取代的嘧啶-2-基，其中该苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基或二甲基氨基的取代基取代。
(23)化合物(21)，其中Ar2为嘧啶-2-基，5-苯基嘧啶-2-基，5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基，5-(4-二甲基氨基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基，或5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基。
(24)化合物(23)，其中Ar1为2，3-二氯苯基；和Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺。
(25)化合物(24)，其中
Ar1为3，4-二氯苯基；和Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺。
(26)化合物(24)，其中Ar1为3，4-亚甲基二氧苯基；和Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(3，4-亚甲基二氧苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺。
(27)化合物(1)，其中Q为-CH2-，B为-CH2O-。
(28)化合物(27)，其中Ar2为杂芳环。
(29)化合物(28)，其中Ar1为任选被一个、两个或三个甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基取代基取代的苯环。
(30)化合物(29)，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
(31)化合物(30)，其中Ar2为在5位任选被苯环取代的嘧啶-2-基，其中该苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基或二甲基氨基的取代基取代。
(32)化合物(31)，其中Ar2为嘧啶-2-基，5-苯基嘧啶-2-基，5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基，5-(4-二甲基氨基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基，或5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基。
(33)化合物(32)，其中Ar1为2，3-二氯苯基；和Ar2为5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺。
(34)化合物(24)，其中
Ar1为3，4-二氯苯基；和Ar2为5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺。
(35)化合物(32)，其中Ar1为2，3-二氯苯基；和Ar2为5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基；命名为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-[5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺。
(36)化合物(Z)，其中R1为氢，A为-NHC(O)NH-。
(37)化合物(36)，其中Ar1为萘基，或任选被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的苯环。
(38)化合物(37)，其中Q为-CR2-，B为单键或-CH2-。
(39)化合物(38)，其中Ar2为芳环。
(40)化合物(39)，其中Ar1为被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；和Ar2为任选被一个或两个选自烷基或烷氧基的取代基取代的苯环。
(41)化合物(40)，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
(42)化合物(41)，其中Ar2为任选被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代的苯环。
(43)化合物(42)，其中Ar2为苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基。本发明具体的优选化合物为N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺盐酸盐N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺N-[1-(3，4-亚甲基二氧苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺盐酸盐N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺盐酸盐N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-二苯甲基)嘧啶-2-基]丙酰胺N-[1-(3，4-二氯苯甲基)-1-甲基-3-(RS)-{[2-(5-苯基嘧啶-2-基磺酰基)-乙酰氨基]甲基}吡咯烷碘鎓盐N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺N-[1-(3-氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-二甲氧苯甲基)嘧啶-2-基]丙酰胺N-[1-(3，4-亚甲基二氧苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-苯基嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(3，4-二甲氧苯基)嘧啶-2-基]乙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲基硫苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺N-[1-(3-氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺N-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-苯基嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺N-[1-(3，4-亚甲基二氧苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺盐酸盐N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺N-[1-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺盐酸盐N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-(S)-基甲基]-2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺N-[1-(2，3-二氯苯甲基)吡咯烷-3-基甲基]-2-(3-乙酰氨基苯基)乙酰胺本发明的化合物可以以本领域熟练技术人员公知的多种方式进行。优选的方法包括但不限于下列描述的一般合成过程。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂或由商业供应商提供，如Aldrich Chemical Co.，(美国威斯康星州密尔沃基)，Bachem(美国加利福尼亚州托兰斯)，Emka-Chemie，或Sigma(美国密苏里州圣路易斯)，Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，SC92960)，Bionet ResearchLtd.，(Cornwall P1329QZ，UK)，Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)，Butt Park Ltd.，(Dist.lnterchim，Montlucon Cedex，France)，或通过本领域熟练技术人员公知的方法制备，其在下列参考文献中公开如用于有机合成的Fieser和Fieser’试剂，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；碳化合物的Rodd’s化学，1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers，1989)，有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s高级有机化学(John Wiley和Sons，1992)，和Larock’s综合有机转化(VCH Publishers Inc.，1989)。这些合成路线仅是举例说明可以合成本发明化合物的一些方法，本领域熟练技术人员可以参照本发明公开对这些合成路线进行多种改变。
如果需要可以应用常规技术分离和纯化反应的起始材料和中间产物，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。这些材料可以应用常规方法鉴别，包括物理常数和光谱数据。式(I)化合物的合成通常，式(I)化合物其中Z为-N-，A，B，R1，R2，R3，R4，R5，R6，Q，Ar1和Ar2如上面本发明第一个方面所限定，其从下
图1所示的3-氨基甲基吡咯烷(Ia)或(Ib)或3-羟基甲基吡咯烷(Ic)制备。如果需要，通过应用烷基化试剂RX(其中R如本发明第一个方面所限定，X为离去基团)进行烷基化，将Z为-N-的式(I)化合物可以被转化为相应的-N+R-X-式(I)化合物。 图1式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的合成，和它们转化为式(I)化合物，分别在合成路线A-D和E-K中描述。
式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的合成式(Ia)化合物的合成合成路线A其中R1为氢的式(Ia)化合物如下述合成路线A制备。 式1的商业可购买的二甲基衣康酸盐与氨水进行处理，得到4-氨基羰基-2-吡咯烷酮2。在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中与还原剂(如氢化铝锂，乙硼烷等)还原，得到3-氨基甲基吡咯烷3。对伯氨基如苄基亚胺进行保护，然后用二叔丁基碳酸氢盐在碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺等)存在下进行处理，得到3-[(苯亚甲基氨基甲基)-1-叔丁氧羰基吡咯烷，其在中等酸性条件下可提供所需的的3-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷。然后式(Ia)化合物被转化为式(I)化合物，如下面合成路线E-K所描述。合成路线B其中R1为氢的式(Ib)化合物如下述合成路线B制备。 1-苄基-5-氧基-吡咯烷-3-羧酸甲基酯4用氨水进行处理，得到3-氨基羰基-1-苄基-2-吡咯烷酮5。在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中与还原剂(如氢化铝锂，乙硼烷等)还原，得到3-氨基甲基-1-苄基吡咯烷6。对伯氨基如叔丁氧羰基进行保护，然后在标准氢化反应条件下进行脱氢化，得到3-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷8。然后通过与式Ar1-Q-Y(其中Y为醛(-CHO)，或酮类(-C(O)R，其中R为烷基))反应，化合物8转化为式(Ib)化合物，然后除去Boc基团。8与Ar1-Q-Y在还原胺化反应条件下进行反应，即在适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等)和有机酸(例如冰醋酸，三氟乙酸等)在室温条件下。用于反应适合的溶剂为卤化烃(例如1，2-二氯乙烷，氯仿等)。
通常，式Ar1-Q-Y化合物可商业购买。例如，苯甲醛，乙酰苯，3，5-二氯苯甲醛，2-苯基丙醛等可商业获得。然后式(Ib)化合物被转化为式(I)化合物，如下面合成路线E-K所描述。
合成路线C或者，其中R1为氢的式(Ib)化合物如下述合成路线C制备。 式1的商业可购买的二甲基衣康酸盐用式9的胺(其中Ar1如发明概述所描述)进行处理，得到式10化合物，其可以转化为式(Ib)化合物，如上所述。式9化合物如苯甲胺、3，4-二氯苯甲胺、苯乙胺等可商业购买。
式(Ic)化合物的制备合成路线D其中R1为氢的式(Ic)化合物如下述合成路线D制备。 1-苄基-5-氧基-吡咯烷-3-羧酸甲基酯11用适当的还原剂(如氢化铝锂，硼烷等)还原，得到N-苄基-3-羟基甲基吡咯烷12。在催化加氢反应条件下除去苄基基团，然后3-羟基甲基吡咯烷13与二叔丁基碳酸氢盐在碱(例如氢氧化钠、碳酸钠等)存在下反应，得到式(Ic)的N-叔丁氧甲基吡咯烷。然后如下所述式(Ic)化合物被转化为式(I)化合物。
从式I(a-c)化合物合成式(I)化合物其中Z为-N-、R1为氢的式(I)化合物从式I(a-c)化合物制备，如下述合成路线E-K所描述。
合成路线E其中A为-N(R2)C(O)-(其中R2为氢)的式(I)化合物从式(Ia)或(Ib)化合物制备，如下述合成路线E所描述。 可选择的路线 式(Ia)化合物与式14化合物(其中B如发明概述所限定，X为酰化条件的离去基团，如卤素(特别是氯或溴)或羟基基团)反应，得到式16化合物。用于制备16所使用的反应条件根据X基团的性质。如果X为羟基基团，反应在适合的偶合剂(例如N，N-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等)存在下进行。如果X为卤化物，反应在非亲核有机碱(例如三乙胺或吡啶，优选吡啶)存在下进行。适合的有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃等。
重复地，16可以通过加热(Ia)和酸酐制备。反应的适合溶剂为四氢呋喃、二氧杂环己烷等。式14化合物如4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧丁酸，4-(乙酰苯氧基)乙酸，N-苯磺酰基氨基乙酸，2-(6-甲氧萘-2-基)-2-甲基乙酸，3-苯磺酰基-丙酸，4-(噻吩-2-基吡唑-1-基)乙酸，2-(1-乙酰萘基-2-基氧基)-2-甲基乙酸，2-(4-甲基[1，2，3]硫二唑-5-基磺酰基)乙酸，2-(喹喔啉-2-基硫烷基)乙酸可商业获得。
用酸水溶液或无水酸如盐酸或三氟乙酸在二氯甲烷中处理16，得到式17化合物，其通过本领域公知的方法转化为式(I)化合物。这些方法在下面描述。
式(I)化合物可以如下制备(i)通过式17化合物与式18化合物(其中Y为醛(-CHO)或酮(-C(O)R，其中R为烷基))如前所述反应；或者(ii)通过式17化合物与式18化合物(其中Y为烷基化条件下的离去基团如卤素(例如氯、溴或碘)，或磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基))反应。该反应在碱存在下进行，如碳酸钠，氢化钠，三乙胺等。适合的溶剂为质子惰性有机溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等。
通常，式18化合物(其中Y为醛或酮基)可商业获得。例如苯甲醛、乙酰苯、3，5-二氯苯甲醛等可商业获得。芳烷基卤化物如苄基溴、3，4-二氯苄基溴等也可商业获得。其它可以从适当的起始材料制备，如苯乙酸，苯丙醇，苄氧基乙醇，3，5-二氯苯甲醛，2-苯基丙醛等，通过将醛、酮或羧基还原成醇，然后分别通过用适当的卤化剂(例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、在三苯膦存在下的四溴化碳)或磺酰化剂(例如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯和triflic酐)处理。适合的醛、酮或羧基还原剂包括氢化铝锂、硼烷等。
或者，可以通过利用上述反应条件式(Ib)化合物与式14或15化合物反应，直接制备式(I)化合物。
合成路线F式(I)化合物，其中Z为-N-、R1为氢、A为-N(R2)C(O)N(R3)-或-N(R2)C(S)N(R3)-，如合成路线F所制备 式(I)化合物(其中A为脲/硫脲基)可以通过开始制备式19化合物，从式(Ia)化合物按以下方法制备(i)通过式(Ia)化合物与活化剂如羰基二咪唑/硫羰基二咪唑反应，然后应用伯或仲胺亲核置换咪唑。反应在室温下进行。适合的溶剂包括极性有机溶剂(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷等)；(ii)通过式(Ia)化合物与氨基甲酰/硫氨基甲酰卤化物反应。反应在非亲核有机碱存在下进行。反应适合的溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，或吡啶；或(iii)通过式(Ia)化合物与异氰酸盐酯/异硫氰酸盐酯在质子惰性有机溶剂(例如苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)存在下反应。然后化合物19转化为式(I)化合物，如上述合成路线E所描述。化合物(I)可以直接从式(IIb)化合物按上述步骤(i)-(iii)制备。
合成路线G式(I)化合物，其中Z为-N-、R1为氢、A为-N(R2)SO2-(其中R2为氢)，如下述合成路线G所制备 式(I)化合物(其中A为亚磺酰氨基)可以如下制备通过式(Ia)化合物与磺酰基卤化物，利用合成路线D方法(ii)中描述的条件反应，得到化合物20，然后其可以转化为式(I)化合物，如上述合成路线E所描述。
磺酰基卤化物可以商业获得或可以按以下方法制备，如(1)Langer，R.F.；Can.J.Chem.61，1583-1592，(1983)；(2)Aveta，R等；Gazetta ChimicaItaliana，116，649-652，(1986)；(3)King，J.F.和Hillhouse，J.H.；Can.J.Chem.；54，498，(1976)；和(4)Szymonifka，M.J.和Heck，J.V.；Tet.Lett.；30，2869-2872，(1989)。
合成路线H式(I)化合物，其中Z为-N-、R1为氢、A为-N(R2)SO2N(R3)-(其中R2为氢)，如下述合成路线H所制备
式(I)化合物(其中A为亚磺酰胺基)可以如下制备通过式(Ia)化合物与氨磺酰卤化物，利用合成路线E方法(ii)中描述的条件反应，得到化合物21，然后其可以转化为式(I)化合物，如上述合成路线C所描述。
氨磺酰卤化物可以商业获得或可以按以下方法制备，如Graf，R；德国专利，931225(1952)，和Catt，J.D.和Matler，W.L；有机化学杂志(J.Org.Chem.)，39，566-568，(1974)。
合成路线I式(I)化合物，其中Z为-N-、R1为氢、A为-N(R2)C(O)O-(其中R2为氢)，如下述合成路线I所制备 式(I)化合物(其中A为氨基甲酸酯基)可以如下制备开始通过将式(Ia)化合物与活化剂如羰基二咪唑/硫羰基二咪唑反应，将其转化为式23化合物，然后应用式22的醇亲核置换咪唑基。反应在室温下进行。适合的溶剂包括极性有机溶剂(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷等)。转化为式(I)化合物的式24化合物如上述合成路线E所描述。
式22的醇如苄基醇、3-苄基丙醇等可商业获得。
合成路线J式(I)化合物，其中Z为-N-、R1为氢、A为-OC(O)N(R3)-，如下述合成路线J所制备 式(I)化合物(其中A为反式氨基甲酸酯基)可以如下制备开始通过将式(Ic)化合物与活化剂如羰基二咪唑/硫羰基二咪唑反应，将其转化为式25化合物，然后应用式24的胺亲核置换咪唑基。反应在室温下进行。适合的溶剂包括极性有机溶剂(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷等)。转化为式(I)化合物的式25化合物如上述合成路线E所描述。
本领域熟练技术人员可以认可利用上述方法从式(Ib)化合物直接制备式(I)化合物。
式(I)化合物(其中Z为-N-)及式(I)化合物(其中Z为-N+R-X-)的合成合成路线K式(I)化合物(其中Z为-N+R-)可以从相应的式(I)化合物制备，如合成路线K所描述 通过在纯的烷基碘化物，如甲基碘、乙基碘等中搅拌，可以将式(I)化合物转化为相应的式(I)化合物，其中Z为-N+R-，其中R为烷基，卤代烷基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基或环烷基，X为碘化物。
通过应用适当的离子交换树脂如Dowex 1×8-50，可以将碘盐转化为其相应的氯盐。
本发明的化合物为CCR-3受体拮抗剂，通过RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-3的化学趋化，抑制嗜曙红细胞补充。本发明的组合物和含有它们的组合物用于治疗嗜曙红细胞诱导的疾病，如炎症，过敏性疾病和包括呼吸过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺疾病、超敏性肺炎、嗜曙红细胞肺炎(例如慢性嗜曙红细胞肺炎)；炎性肠道疾病(例如Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎)；牛皮癣和炎性皮肤病如皮炎和湿疹。
本发明化合物的CCR-3拮抗活性的体外测定如配体结合和化学趋向性检测在实施例14、15和16中更详细描述。Balb/c小鼠模型中卵清蛋白诱导的哮喘体外活性的检测在实施例17中更详细描述。
通常，本发明化合物以类似用途的药物任何可接受的方式，给药药物可接受的剂量。本发明化合物即活性成分的实际量根据多种因素，如治疗疾病的严重性，受试者的年龄和健康程度，使用化合物的强度，给药途径和类型等其它因素。
式(I)化合物的治疗有效量范围在大约0.01-20mg/受试者公斤体重，优选大约0.1-10mg/kg/天。因此，对于给药70kg的人，剂量最优选大约7mg-0.7g/天。
通常，本发明的化合物作为药物组合物以下列任一途径给药口服、吸入(例如鼻或口吸入)或非为肠道(例如肌肉内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式为应用常规的每日剂量方案口服，其剂量可以根据病的严重程度调节。组合物的剂型可以为片剂、小丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、脂质体、酏剂或任何其它适当的组合物。本发明组合物另一个优选的给药方式为吸入。它是将治疗药物直接传递至呼吸道的有效方式，用于治疗如哮喘或其它类似或相关的呼吸道疾病(参见美国专利5,607,915)。
剂型的选择根据多种因素如药物的给药方式和药物的生物利用度。对于吸入给药的传递方式，该化合物可以制成的剂型为液体溶液或混悬液，气溶胶型喷射剂或干粉装入适当的用于口服的分散剂。有三种药物吸入装置喷雾器吸入剂，计量剂量吸入剂(MDI)，和干粉吸入剂(DPI)。喷雾器装置产生一高速气流，它使治疗药物(其已制成液体剂型)成雾状喷射，该喷雾进入患者的呼吸道。MDI通常将制剂用压缩气体包装。刺激后，该装置通过压缩气体释放一定量的治疗药物，由此提供了一种给药一定量药物的可靠方法。DPI给药剂型是将自由流动的粉末剂型的药物在装置吸入时可以将其分散至患者的呼吸道气流。为了获得自由流动的粉末，治疗药物可以与赋型剂如乳糖制成制剂。可测定量的药物储存在胶囊剂型中，通过每次激活分配给患者。最近，已开发出药物制剂特别用于生物利用度差的药物，它是根据通过增加表面积即减少粒径可以增加生物利用度的原则。例如，美国专利号4,107,288描述了粒径范围在10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质被支持到高分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂，其中药物在表面改性剂存在下被研磨成毫微颗粒(平均粒径400nm)，然后分散到液体介质中，得到表现出具有相当高的生物利用度的药物剂型。
该组合物通常由式(I)化合物组合以至少一种药物可接受的赋型剂组成。可接受的赋型剂为非毒性、辅助给药、不反向影响式(I)化合物的治疗效果。这些赋型剂可以是任何固体、液体、半固体，或者当为气溶胶组合物时，气体赋型剂是本领域技术人员常规获得的那些。
固体药物赋型剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸盐、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋型剂可以选自甘油、丙二醇、水、和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖溶液和丙二醇等。
压缩气体可以在气溶胶剂型中用于分散本发明的化合物。适合用于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
对于非胃肠道或口服传递药物的脂质体剂型，脂质被溶解到适当的有机溶剂中，例如叔丁醇、环己烷(1％乙醇)。该溶液被冻干，脂质混合物被分散到允许形成脂质体的缓冲剂溶液中。如果必要，可以通过超声处理减少脂质体的粒径。(参见Frank Szoka，Jr.和Demetrios Papahadjopoulos，“脂质泡(脂质体)制剂的比较性质和方法”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9467-508(1980)，和D.D.Lasic“脂质体的新应用”Trends in Biotech.，16467-608，(1998))。
其它适合的药物赋型剂和它们的剂型在Remington’s PharmaceuticalSciences中描述，由E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员通常使用的范围内改变。通常，该制剂含有，根据重量百分比0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制剂总重量)，其余用适当的药物赋型剂补足。优选地，该化合物存在量为1-80wt％。有代表性的制剂含有实施例13描述的式(I)化合物。
实施例实施例13-(RS)-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷的合成 步骤1将熔化的二甲基衣康酸酯(150g，0.95mol)在室温下加入到氨水/甲醇(7M，1000mL，7mol)的无水溶液中。反应容器用石蜡(parafilm)密封，用针孔通风。将该溶液放置3天，之后过滤固体，用冷甲醇洗涤，真空下干燥，得到纯的4-氨基羰基吡咯烷-2-酮(150g)。步骤2在lL充氮烧瓶中，向搅拌的4-氨基羰基吡咯烷-2-酮(20g，156mmol)(溶于100mL冷的(0℃)四氢呋喃中)中，逐滴加入氢化铝锂(12g.0.32mmol)的干燥四氢呋喃(350ml)溶液。完全加入后，氢气挥发已减少，除去冷水浴，反应混合物在回流温度下加热。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(300mL)。在1小时内逐滴加入足够量的饱和Na2SO4，以破坏过量的氢化物。避免过量的水，以防止形成两相，因为二元胺是高度水溶性的。用硅藻土过滤混悬液，用四氢呋喃和15％甲醇(在四氢呋喃中)多次洗涤。合并洗涤液，在rotovap中浓缩，在真空下蒸馏气味刺激的残渣，得到无色可流动油状纯的3-(RS)-氨基甲基吡咯烷(7.6g)。步骤3在250mL充氮烧瓶中室温下，将苯甲醛(5.3g，50mmol)加入到3-氨基甲基吡咯烷(5.0g，50mmol)(在100mL无水甲苯中)。安装Dean-Stark装置和浓缩器，反应混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，逐步加入二叔丁基碳酸氢盐(5.3g，50mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在rotavap中浓缩，残渣用1M NaHSO4(80mL，80mmol，1.6当量)稀释，剧烈搅拌2小时。反应混合物用乙醚洗涤，除去不需要的有机副产物，然后用1M NaOH碱化至pH7。进一步用乙醚或乙酸乙酯提取，除去另外不需要的副产物。然后用1M NaOH调成强碱性(pH12)，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到无色油状的3-(RS)-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(80-90％)，其不经过进一步纯化可直接使用。
实施例23-(S)-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷的合成 步骤1将(S)-吡咯烷醇(30g，0.34mol)溶解于水/二氧杂环己烷(400mL/300mL)的混合物中，加入N，N-二异丙基乙基胺(120mL，0.69mol，1.2当量)。将该反应混合物冷却至0℃，缓慢加入二叔丁基碳酸氢盐(90g，0.41mmol，1.2当量)(在100mL二氧杂环己烷溶液中)。将得到的溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下保持8小时。然后在二乙醚和水中分配该反应混合物。水相用1M HCl酸化至pH3.0，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用盐水洗涤。得到的有机相用硫酸镁干燥，过滤、浓缩，快速色谱层析(flashchromatography)(甲醇/CH2Cl215/85)后，得到(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基吡咯烷白色固体(40g)。步骤2在N，N-二异丙基乙胺(73mL，0.42mol，2当量)存在下，将(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基吡咯烷(40g，0.21mol)溶解于无水二氯甲烷(400mL)中，用冰水浴冷却。该溶液用甲烷磺酰氯(18mL，0.23mol，1.1当量)处理30分钟，然后在室温下搅拌4小时。将该溶液浓缩，残渣溶解于乙酸乙酯(250mL)中。将得到的该有机溶液用5％NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。将该有机提取物用硫酸镁干燥，过滤、浓缩得到深色油状的(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲烷磺酰氧吡咯烷(39g)，其不经过进一步纯化可直接使用。步骤3将(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲烷磺酰氧吡咯烷(39g，0.15mol)溶解于乙腈(250mL)中，加入四-正丁基氰化铵(75g，0.28mol，1.9当量)。将得到的混合物在65℃下加热6小时，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3(500mL)，将反应混合物用甲苯(750mL和300mL)提取。合并有机相，用水洗涤，在减压下浓缩，得到棕色油。通过20％乙酸乙酯(在己烷中)快速色谱层析纯化粗产物，得到黄色油状的(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氰基吡咯烷(13.5g)。步骤4(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氰基吡咯烷(13.5g.67mmol)的50mL 3％NH4OH/甲醇和Rancy Nickel(0.5g，50％稀浆(在水中))在H2下加压至40ψ。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物通过一硅藻土垫过滤，残渣用100mL甲醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到油状(S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨基甲基吡咯烷(10g)。
如上所述进行，但是将(S)-吡咯烷(1)改为(R)-吡咯烷(1)，得到(R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨基甲基吡咯烷。
实施例33-(RS)-氨基甲基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷的合成 步骤1将纯的3，4-二氯苄基胺(18g，114mmol)在室温下加入到二甲基衣康酸酯(20g，114mmol)的甲醇(200mL)中。将该溶液搅拌48小时，然后在真空下浓缩。将得到的固体分成两等份，一部分用甲醇氨(7M，300mL，2.1mol)处理。该溶液用针孔通风，保持2天。将溶剂和产物的稀浆进一步浓缩、过滤。滤饼用冷的甲醇洗涤，得到纯的3-氨基羰基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-酮(18.5g)。步骤2在氮气、室温下，将3-氨基羰基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-2-酮的干燥四氢呋喃(150mL)的混悬液，缓慢加入到氢化铝锂(4.9g，128mmol，2当量)的四氢呋喃(100mL)溶液中。将反应混合物在回流下加热过夜，用乙醚稀释，用盐水淬灭。快速搅拌1小时后，通过硅藻土过滤灰色混合物(乙酸乙酯洗涤)，将滤液浓缩。用CHCl3/MeOHINH3溶液(200∶25∶1；)快速色谱层析，得到无色油状的3-(RS)-氨基甲基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷化合物(6.2g)，其纯度大于95％。
实施例4N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺盐酸盐的合成 步骤1将甲基1-苄基-5-氧-3-吡咯烷羧酸酯(50g，0.21mol)在氨水的甲醇溶液(7M，400mL，2.8mol)中搅拌。2天后，将该溶液加热(50℃)浓缩至大约300mL，在该状态下所有固体保持在溶解状态。然后冷却反应，将得到的固体过滤，用乙醚洗涤，干燥得到无色结晶状的1-苄基-5-氧-3-羧酸酰胺(40g)。步骤2将1-苄基-5-氧-3-羧酸酰胺(22g，0.1mol)逐步加入到搅拌的氢化铝锂(9.5g，0.25mol，2.5当量)的干燥四氢呋喃(600mL)溶液中。在最初的起泡沉下后，将该反应混合物在室温下回流加热24小时，此时通过LCMS分析该反应混合物表明没有起始原料。通过搅拌下逐滴加入硫酸钠饱和溶液淬灭反应混合物，直到没有观察到进一步起泡。将混悬液通过硅藻土塞过滤，用二乙醚(200mL)洗脱。除去溶剂，得到油状3-(RS)-氨基甲基-1-苄基吡咯烷(14.7g)，其不经过进一步纯化可直接使用。步骤3将3-(RS)-氨基甲基-1-苄基吡咯烷(14.7g，80mmol)在搅拌下溶解于二氯甲烷中。逐滴加入二叔丁基碳酸氢盐(16.8g，80mmol，1.0当量)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残渣溶解到二乙醚(400mL)中，用NaHSO4溶液(1M，120mL)提取。水相用1M氢氧化钠碱化至pH12，用乙酸乙酯提取。合并有机组分，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤。蒸发有机组分，得到1-苄基-3-(RS)-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷(22.5g)，其可以直接使用。步骤4将1-苄基-3-(RS)-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷(22.2g，0.76mol)溶解到甲醇和乙酸(1∶1,100mL)的混合物中，加入到装有碳载钯(10％，4g)(混悬于甲醇和乙酸(1∶1,100mL)中)的Parr烧瓶中。将烧瓶转移至Parr还原装置中，在60ψ，氢气下振摇混悬液2天。反应混合物通过硅藻土塞过滤，用甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱。浓缩溶剂，与甲苯共蒸发，得到无色油状的3-(RS)-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷，其可以直接使用。步骤5在室温下，将三乙氧硼氢化钠(3.2g，15mmol，1.5当量)一次性加入到搅拌的3-(RS)-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷(2.0g，10mmol)和2，3-二氯苯甲醛(1.9g，11mmol，1.1当量)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将混悬液搅拌过夜，真空下浓缩。残渣用乙醚稀释，用1M盐酸结束反应。水相用4M氢氧化钠碱化至pH12，然后用乙酸乙酯提取。合并有机相，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥、浓缩。残渣快速色谱层析，得到无色油状的3-(RS)-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)-1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷(2.9g)。将该油状物置入二氯甲烷(30mL)中，用纯的三氟乙酸(5mL)处理。1小时后，在真空泵中除去挥发成分，然后在真空下进一步浓缩，得到3-(RS)-氨基甲基-1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷，其不经过进一步纯化可直接使用。步骤6乙醇钠(在21％重量/体积乙醇中，10mL，30mmol，3当量)的溶液一次性加入2-(4-甲氧苯基)三甲基碳鎓(trimethinium)高氯酸盐(3.3g.9.8mmol)[参见Jutz，C.；Kirchlechner，R.；Seidel，H.Chem.Ber.102，2301，(1969)]和4-脒基丁酸单盐酸(1.5g，9.8mmol)[参见McElvain，S.M.；Schroeder，J.P.J.Am.Chem.Soc.，71，40，(1949)]的完全乙醇(40mL)的混悬液中。将反应混合物在回流下加热12小时，然后冷却至室温。浓缩混悬液，用水稀释，用乙醚洗涤。然后将水相用柠檬酸(10g)调至酸性。过滤沉淀，用水和乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到类白色固体的3-[4-(4-甲氧苯基)-嘧啶-2-基]丙酸(1.85g)。步骤7将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.29g，1.5mmol，1.5当量)加入到3-[4-(4-甲氧苯基)-嘧啶-2-基]丙酸(0.26g，1.0mmol，1.0当量)、3-(RS)-氨基甲基-1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷(0.26g，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.20g，1.5mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol，2.5当量)的氯仿(2mL)的混悬液中。在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，分别用1M氢氧化钠、水、1M盐酸、水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱层析(0-10％甲醇(在二氯甲烷中))纯化残渣。合并含有所需产物的干净组分并浓缩，用二氧杂环己烷稀释，用4M HCl(0.2mL)(在二氧杂环己烷中)处理。在高真空下浓缩该溶液，得到作为盐酸盐的N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺(185mg)。
实施例5N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺的合成 步骤1在氮气下，将磷酰氯(83mL，0.79mol)缓慢加入到冷的、干燥的二甲基甲酰胺(100mL)中，这样的速率使温度不高于5℃。完全加入后，一次性加入4-硝基苯乙酸(48g，0.26mol)，在1小时内将反应混合物加热至85℃。1小时后，冷却反应混合物，然后将它们倒入冰上。加入固体高氯酸钠一水合物(37g，0.26mol)，以使产物随高氯酸盐出现沉淀。过滤固体，然后用冷水、甲醇和乙醚洗涤，得到2-(4-硝基苯基)三甲基碳鎓(trimethinium)高氯酸盐(81.9g)浅黄色固体。步骤2将乙醇钠(21％重/容，在60mL乙醇中，180mmol，3当量)溶液一次性加入到2-(4-硝基苯基)三甲基碳鎓(trimethinium)高氯酸盐(20.8g，60mmol)和4-脒基丙酸一盐酸盐(9.1g，60mmol)的300mL乙醇混悬液中。将混悬液在室温下加热过夜。过滤得到的混悬液，用乙醇、冷盐酸、水和乙醚洗涤，然后在高真空下干燥，得到3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]丙酸(13.7g)浅褐色固体。步骤3将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.8g，30mmol，1.5当量)加入到3-[4-(4-硝基苯基)-嘧啶-2-基]丙酸(6.6g，24mmol，1.2当量)、(1-叔丁氧羰基)-3-(RS)-氨基甲基吡咯烷(4.0g，20mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(4.1g，30mmol，1.5当量)和三乙胺(7.0mL，50mmol，2.5当量)的氯仿(50mL)的混悬液中。加入二甲基甲酰胺(100mL)，使反应成分完全溶解，将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，分别用1M氢氧化钠、水、1M盐酸、水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩得到淡棕色固体。将该用乙醚洗涤，得到纯净的N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺(4.9g)。
实施例6N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺的合成
将氢气(气球压力)引入到含有Pd/C(10％，100mg，0.1mmol，0.05当量)的N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺(1.0g，2.2mmol)的甲醇(30mL)溶液的容器中。1.5小时后，通过通入N2终止反应，将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩。将黄色残渣溶解于乙酸乙酯中，然后应用1M盐酸将其转移至水相。将水相碱化至pH11，然后用乙酸乙酯彻底提取，合并有机组分，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩得到N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酰胺黄色结晶固体(630mg)。
实施例7N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺的合成 步骤1在室温、N2下，将苯甲醛(5.3g，50mmol)加入到250mL烧瓶的3-(RS)-氨基甲基-吡咯烷(5.0g，50mmol)的甲苯(无水，100mL)溶液中。安装Dean-Stark装置和浓缩器，将反应容器良好隔热，反应混合物在强回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，逐步加入二叔丁基碳酸氢盐(5.3g，50mmol)，得到的溶液在室温下搅拌过夜。在rotavap上浓缩该反应混合物，然后残渣用1M NaHSO4(80mL，80mmol，1.6当量)稀释，剧烈搅拌2小时。将反应混合物用乙醚洗涤，除去不需要的有机副产物，然后用1M氢氧化钠碱化至pH7。进一步用乙酸乙酯提取，除去另外不需要的副产物。然后用1M NaOH将水溶液调成强碱性(pH12)，用乙酸乙酯完全提取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩得到无色油状的3-(RS)-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(80-90％)，其不经过进一步纯化可直接使用。步骤2在氮气下，将在二氯甲烷(15mL)中的3-(RS)-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(6.0g，30mmol)逐滴加入到冷的(0℃)氯乙酰基氯(2.4mL，30mmol)和二异丙基乙胺(5.5mL，32mmol)的二氯甲烷溶液中。1小时后，加入另外0.5当量的氯乙酰基氯和二异丙基胺。保持0℃过夜，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到深棕色油状的N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-氯乙酰胺，其不经过进一步纯化可直接使用。步骤3将乙醇钠(21％重/容，15mL，45mmol，1.5当量)溶液加入到2-(4-甲氧苯基)三甲基碳鎓(trimethinium)高氯酸盐(10.0g，30mmol)和硫脲(3.0g.40mmol，1.3当量)的乙醇(200mL)溶液(参见Krecmerova，M.；Hrebabecky，H.；Masojidkova，M.；Holy，A.Collect.Czech.Chem.Commun.，61，458，(1996))。将反应混合物加热至60℃2小时。在加热60℃、另外1小时内，将另外量的硫脲和乙醇钠加入到起始量的反应混合物中。将黄色混悬液冷却至室温，用乙酸(10mL)淬灭反应，过滤。将固体用水和乙醇洗涤，高真空下干燥，得到5-(4-甲氧苯基)-1H-嘧啶-2-硫酮自由流动的粉末(6.0g)。步骤4将5-(4-甲氧苯基)-1H-嘧啶-2-硫酮(0.70g，3mmol)加入到N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-氯乙酰胺(1.15g，大约80％纯度，大约3mmol)和二异丙基乙胺(0.9mL，5mmol，1.5当量)的干燥乙腈溶液中。加入乙醇钠(2.7M，1.2mL，3.2mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)的乙醇溶液，以溶解起始的硫醇。将得到的深棕色溶液在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，残渣过硅胶色谱(50-100％乙酸乙酯/己烷)。合并含有主产物的组分，浓缩至油状残渣。用乙醚研磨油，得到纯的N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫]-乙酰胺(0.60g，44％)浅黄色固体。步骤5在室温下，将无水三氟乙酸(3mL)加入到N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫]-乙酰胺(0.60g，1.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。加入酸后，立即明显有气体冒出。30分钟后，应用Teflon dryvae系统将该反应混合物浓缩，然后再高真空下进一步浓缩，得到N-(吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫]-乙酰胺，其被溶解到10mL二氯乙烷(0.13mmol/mL)中。步骤6将2，3-二氯苯甲醛(115mg，0.66mmol，1.5当量)加入到N-(吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫]-乙酰胺的二氯乙烷(3.4mL，0.44mmol)溶液中。加入过量的Na(OAc)3BH(0.2g.0.9m mcI，大约3当量)，剧烈搅拌得到的混合物过夜。将该反应混合物用乙醚稀释，用1M盐酸淬灭反应，得到混浊混合物。仔细除去有机相，水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至pH11。用乙酸乙酯完全提取后，合并有机相，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。过硅胶色谱(0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺，其应用在二氧杂环己烷和乙醚(60mg)中的4M盐酸转化成盐酸盐。
按照上述步骤6进行，但是将2，3-二氯苯甲醛(115mg，0.66mmol，1.5当量)替换为3，4-二氯苯甲醛，得到N-(1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐。
按照上述步骤6进行，但是将2，3-二氯苯甲醛(115mg，0.66mmol，1.5当量)替换为3，4-亚甲基二氧苯甲醛，得到N-(1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐。
实施例8N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺的合成 步骤1用于合成5-溴-2-羟基嘧啶的方法改变自Crosby和Berthold，J.Chem.Soc.25，1916，(1960)公开的方法。在搅拌下，向2-羟基嘧啶盐酸盐(100g，0.75mol)的水(1.2L)溶液中加入溴(135g，0.84mol)。将反应混合物连续搅拌30分钟，直到溶液的红色变浅。将溶液加热到80℃，排出过量的Br2和HBr。在真空下进一步浓缩溶剂，残渣在90％乙醇水溶液中重结晶，得到5-溴-2-羟基嘧啶(111g)。步骤2将磷酰氯(225mL，2.4mol，1.4当量)加入到5-溴-2-羟基嘧啶(30g，0.17mol)和二甲基苯胺(7.5mL)的混合物中。在氮气回流下加热该溶液4小时。冷却暗棕色反应混合物，将其倒在冰上，用乙醚提取。有机相用碳酸氢盐溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到5-溴-3-氯嘧啶(25g，75％)[参见Goodby，J.W.；Hird，M.；Lewis，R.A.；Toyne，K.J.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，2719，(1996)]。步骤3(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸的合成按照Coppola，G.M.；Hardtmann，G.E.；Huegi，B.S.J.Heterocyl.Chem.，17，1479，(1980)中对于类似物描述的方案。在氮气下，氢氧化钠(5.0g，60％分散到矿物油中，124mmol，1.8当量)用干燥己烷洗涤两次，然后加入到甲基乙醇酸盐(9.4g，103mmol，1.5当量)的甲苯(150mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入5-溴-3-氯嘧啶(13.3g，69mmol)的甲苯(50mL)溶液。将反应混合物在60℃下加热过夜并浓缩。残渣用1M氢氧化钠水溶液(过量)快速搅拌30分钟，用乙醚洗涤，然后用4M盐酸酸化。收集得到的沉淀，用冷水洗涤。进一步用乙酸乙酯提取滤液，有机相用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩得到(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸(10.3g)。步骤4向3-(RS)-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷的二氯甲烷(17mL)溶液中连续加入二异丙基乙胺(5.1mL)、2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酸(2.9g，12.2mmol，1.1当量)的四氢呋喃(43mL)溶液、1-羟基苯并三唑水合物(2.4g，17.5mmol，1.5当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.4g，17.6mmol，1.5当量)。将该溶液在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。残渣进行快速色谱层析，得到纯净的N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酰胺(4.2g)。步骤5将甲氧苯基硼酸(1.0g，6.8mmol，1.05当量)加入到N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙酰胺(2.7g，6.5mmol)的1-丙烷(30mL)溶液中。搅拌混悬液，直到所有成份都溶解(大约10分钟)。将得到的溶液用醋酸钯(29mg，0.13mmol，0.02当量)、三苯膦(103mg，0.39mmol，0.06当量)、2 M碳酸钠水溶液(3.9mL，7.8mmol，1.2当量)和去离子水(9mL)。将反应混合物在氮气下回流加热1小时。加入水(20mL)，除去N2入口。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯完全提取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相与活性炭搅拌15分钟，硫酸钠干燥，并浓缩。将残渣从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-(5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基)乙酰胺(2.1g)。将固体溶解到二氯甲烷(30mL)中，逐滴加入三氟乙酸(5mL)。1小时后，将溶液在Teflon dryvac上浓缩成油状，然后再高真空下得到N-(吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-(5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基)乙酰胺。步骤6
将含有N-(吡咯烷-3-(RS)-基甲基)-2-(5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基)乙酰胺(0.44mmol)的二氯甲烷(10mL)贮备液加入到3，4-二氯苯甲醛(85mg，0.48mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol，4.5当量)的二氯甲烷(5mL)中。加入过量的Na(OAc)3BH(140mg，0.66mmol，1.5当量)，在室温下迅速搅拌混合物过夜。用甲醇淬灭反应混合物，浓缩，用1∶1甲醇/二甲基亚砜稀释。然后将溶液应用制备反相色谱纯化，用在二氧杂环己烷(1mL)中的4M盐酸处理并浓缩，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氧基]乙酰胺盐酸盐(96mg)。
实施例9N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氨基]乙酰胺盐酸盐的合成 步骤1将乙醇钠(2.7M，3.8mL，10mmol，2.9当量)的乙醇溶液加入到2-(4-甲氧苯基)三甲基碳鎓(trimethinium)高氯酸盐(1.1g，3.4mmol)和胍乙酸(0.48g，4.0mmol，1.2当量)的脱水乙醇(200mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在室温下保持3小时。冷却后，过滤钠盐，滤饼溶解在20mL水中，用1M盐酸酸化。水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。在高真空下除去溶剂，得到含有大约1∶1区域异构体(regioisomers)的固体。应用反相色谱分离两种成份，得到2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氨基]乙酸(150mg)和区域异构体(regioisomers)(100mg)。步骤2将固体1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.08mmol，1.5当量)加入到3-(RS)-氨基甲基-1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷(13mg，0.05mmol)、2-[5-(3-甲氧苯基)嘧啶-2-基氨基]乙酸(16mg，0.06mmol，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(10mg，0.08mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(22mL，0.13mmol，2.5当量)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下振摇过夜。用甲醇(0.3mL)淬灭反应混合物，然后直接通过制备反相色谱纯化，得到N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基氨基]乙酰胺盐酸盐(11mg)。
实施例10N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酰胺三氟乙酸盐的合成 步骤1向1mL的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.28mmol，1.8当量)、1-羟基苯并三唑水合物(38mg，0.28mmol，1.8当量)和三乙胺(43mL，0.31mmol，2.0当量)的氯仿溶液中，加入固体4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸(39mg，0.19mmol，1.2当量)和3-(RS)-氨基甲基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷(40mg，0.16mmol)(在1mL氯仿中)。将反应混合物振摇过夜，然后浓缩用用1∶1甲醇/二甲基亚砜稀释，将反应混合物通过反相色谱纯化，得到无色油状的N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酰胺三氟乙酸盐(33mg)。其它实施例按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为(4-乙酰苯氧基)乙酸，得到2-(4-乙酰苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为N-苯磺酰氨基乙酸，得到2-苯磺酰氨基-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(6-甲氧萘基-2-基)-2-甲基乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(6-甲氧萘基-2-基)丙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为3-苯磺酰基丙酸，得到3-苯磺酰基-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]丙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为(4-硫苯-2-基吡唑-1-基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(4-硫苯-2-基吡唑-1-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(氯-3-甲基苯并[b]硫苯-2-基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(氯-3-甲基苯并[b]硫苯-2-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(4-苄基氧基苯氧基)乙酸，得到2-(4-苄基氧基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-甲基-2-(4-噻吩基苯基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(4-噻吩基苯基)丙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(1-乙酰萘基-2-基氧基)-2-甲基乙酸，得到2-(1-乙酰萘基-2-基氧基)-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]丙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为N-苯甲酰氨基乙酸，得到2-苯甲酰氨基-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(5-甲基-2-苯基噁唑-3-基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-(RS)-基甲基]-2-(5-甲基-2-苯基噁唑-3-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(3-甲基-2-N-苯基吡唑-4-基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(3-甲基-2-N-苯基吡唑-4-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(2-吡嗪-2-基噻唑-4-基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(2-吡嗪-2-基噻唑-4-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(4-甲基-[1，2，3]硫二唑-5-基硫烷基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(4-甲基-[1，2，3]硫二唑-5-基硫烷基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(萘-2-基硫烷基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(萘-2-基硫烷基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(喹喔啉-2-基硫烷基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(喹喔啉-2-基硫烷基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(2-氯-4-氟苯基硫烷基)乙酸，得到2-(2-氯-4-氟苯基硫烷基)-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-[2-(吡啶-2-基)-6-三氟甲基嘧啶-4-基硫烷基)乙酸，得到N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-[2-(吡啶-2-基)-6-三氟甲基嘧啶-4-基硫烷基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-[5-(4-氯苯基)嘧啶-4-基硫烷基]乙酸，得到2-[5-(4-氯苯基)嘧啶-4-基硫烷基]-N-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(3，4-亚甲基二氧苯基)乙酸，将3-氨基甲基-(3，4-二氯苄基)吡咯烷替换为3-氨基甲基-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷，得到N-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(3-苯基吡唑-1-基)乙酸，将3-氨基甲基-(3，4-二氯苄基)吡咯烷替换为3-氨基甲基-1-苄基吡咯烷，得到N-[1-(苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(3-苯基吡唑-1-基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸，将3-氨基甲基-(3，4-二氯苄基)吡咯烷替换为3-(S)-氨基甲基-1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷，得到N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(S)-基甲基]-2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺。
按照上述方法进行，但是将4-(2，5-二甲基苯基)-4-氧-丁酸替换为2-(3-乙酰基氨基苯基)乙酸，将3-氨基甲基-(3，4-二氯苄基)吡咯烷替换为3-(S)-氨基甲基-1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷，得到N-[1-(2，3-二氯苄基)吡咯烷-3-(S)-基甲基]-2-(3-乙酰基氨基苯基)乙酰胺。
实施例111-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-间甲苯脲TFA盐的合成 在室温下，将纯的3-甲基苯基异氰酸酯(16mg，0.12mmol，1.1当量)加入到3-(RS)-氨基甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷(28mg，0.12mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。将反应混合物振摇过夜，浓缩至干燥，用二甲基亚砜/甲醇(1∶1，1mL)稀释。应用反相色谱纯化溶液，适当蒸发溶液后，得到1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-间甲苯脲TFA盐(26mg)。其它实施例按照上述方法进行，但是将3-甲基苯基异氰酸酯替换为4-甲氧苯基异氰酸酯，得到1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-(4-甲氧苯基)脲。
按照上述方法进行，但是将3-甲基苯基异氰酸酯替换为苯乙基异氰酸酯，得到1-[1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-(2-苯乙基)脲。
按照上述方法进行，但是将3-氨基甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷替换为3-(RS)-氨基甲基-1-(3-苯基苄基)吡咯烷，得到1-[1-(3-苯基苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-间甲苯脲。
按照上述方法进行，但是将3-(RS)-氨基甲基-1-(3，4-亚甲基二氧苄基)吡咯烷替换为3-氨基甲基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷，将3-甲基苯基异氰酸酯替换为1-(萘-1-基)乙基异氰酸酯，得到1-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-3-[1-(萘-1-基)乙基]脲。
实施例121-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(9H-1，3，4，9-四氮杂芴-2-基硫烷基)乙酰胺的合成 将固体(9H-1，3，4，9-3-四氮杂芴-2-基硫烷基)乙酸(390mg.1.5mmol，1.2当量)加入到1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(360mg，1.9mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑水合物(260mg，1.9mmol，1.5当量)和三乙胺(0.65mL，4.6mmol，3.7当量)的氯仿(10mL)溶液中。加入3-(RS)-氨基甲基-1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷(320mg，1.2mmol)，加入二甲基甲酰胺(5mL)后，混悬液变为均相液体。将棕色溶液搅拌14小时，然后在真空下浓缩。用乙酸乙酯稀释，1M氢氧化钠洗涤。将有机相浓缩至干燥，色谱(5-10％甲醇/CHCl3)纯化残渣，得到1-[1-(3，4-二氯苄基)吡咯烷-3-(RS)-基甲基]-2-(9H-1，3，4，9-四氮杂芴-2-基硫烷基)乙酰胺淡黄色固体。将固体溶解在4MHCl(在二氧杂环己烷中，1mL)，在真空下浓缩混合物，得到其盐酸盐的纯产品(250mg)。
实施例13制剂实施例下列分别为含有式(I)化合物的药物制剂。
片剂制剂将下列成份充分混合，压制成单划线(scored)片剂。
成份 每片含量，mg本发明化合物 400玉米淀粉 50Croscarmellose sodium25乳糖 120硬脂酸镁 5胶囊制剂将下列成份充分混合，装入明胶硬胶囊。
成份 每片含量，mg本发明化合物 200乳糖，喷雾干燥 148硬脂酸镁 2
混悬液制剂将下列成份混合形成口服混悬液。
成份 含量本发明化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g对羟苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 加至100ml注射剂将下列成份混合，制成注射剂。
成份 含量本发明化合物0.2g醋酸钠缓冲液0.4M2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 加至适当的pH水(蒸馏、灭菌) 加至20ml脂质体制剂将下列成份混合，制成脂质体制剂。
成份 含量本发明化合物10mgL-α-卵磷脂 150mg叔丁醇 4ml
冷冻干燥样品，冻干过夜。用1ml 0.9％盐水溶液重新组成样品。通过超声波降解可以减少脂质体的粒径。
实施例14体外CCR-3受体结合检测本发明的化合物对CCR-3拮抗活性的测定是通过其抑制125Ieotaxin与CCR-3LL2转染子细胞结合的能力(参见Ponath P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
检测在Costar96-孔聚丙烯圆底培养皿中进行。将测试化合物溶解于DMSO中，然后用粘合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％牛血清蛋白(BSA)，0.02％叠氮化钠，pH7.24)稀释，使最终DMSO的浓度为2％。在每孔加入25μl测试溶液或只有缓冲液与DMSO(对照样品)，然后加入25μl125I eotaxin(100pmol)(NEX314，New England Nuclear，Boston，MA)和1.5×105CCR-3LL2转染子细胞(在25μl粘合缓冲液中)。最终反应体积为75μl。
在室温下培养反应混合物1小时后，通过用聚氮丙啶处理的PackardUnifilter GF/C过滤板(Packard，Chicago，II.)过滤反应混合物，终止反应。用冰冻的含有10mm HEPES和0.5M氯化钠(pH7.2)洗涤缓冲液洗涤滤液4次，在65℃下干燥大约10分钟。加入25μl/孔Microscint-20TM闪烁液(Packard)，通过应用PackardTopCountTM测定滤液中保留的放射性。
本发明表I-V化合物的IC50值(要求减少125I eotaxin与CCR-3LL2转染子细胞结合50％的测试化合物的浓度)为0.02-200μM。
实施例15体外检测中CCR-3LL2转染子细胞的Eotaxin调控的化学趋化的抑制本发明的化合物对CCR-3拮抗活性的测定是通过测定CCR-3LL2转染子细胞的Eotaxin调控的化学趋化的抑制，它应用Ponath P.D.等，J.Clin.Invest.97604-612(1996)中描述的方法稍加改动。检测在24-孔化学趋化培养皿(Costar Corp.，Cambridge MA)中进行。CCR-3LL2转染子细胞在含有RPMI1640、10％HycloneTM胎牛血清、55mM 2-巯基乙醇和Geneticin418(0.8mg/ml)的培养介质中生长。检测前18-24小时，将转染细胞用最终浓度为5mM/l×106细胞/ml的正丁酸处理，分离，以1×107细胞/ml的浓度再混悬于含有等量RPMI1640和具有0.5％牛血清蛋白的介质199(M199)的检测介质中。
将以1mg/ml的浓度混悬于磷酸盐缓冲液的人eotaxin加入到室底部，使最终浓度为100nm。具有3微米孔径的Transwell培养插入物(CostarCorp.，Cambridge MA)插入到每个孔中，向室顶部加入LL2细胞(1×106)，最终体积为100μl。将测试化合物加入到室的顶部和底部，使最终DMSO的体积为0.5％。进行检测并作两组对照。阳性对照在室上部不含有测试化合物，在室底部只有eotaxin。阴性对照在室上部不含有测试化合物，在室底部也没有eotaxin。在37℃下培养培养皿。4小时后，从室中取出插入物，计数已移植到室底部的细胞，它是通过吸液管从室底部吸取500μl细胞混悬液至1.2ml簇集管(Costar)，在FACS上计数30秒。
本发明表有代表性化合物的IC50值(要求减少CCR-3LL2转染子细胞的Eotaxin调控的化学趋化50％的测试化合物的浓度)为0.006-1.1μm。
实施例16体外检测中人嗜曙红细胞Eotaxin调控的化学趋化的抑制应用Carr，M.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，913652-3656(1994)中描述的方法稍加改动，评价了本发明化合物抑制人嗜曙红细胞Eotaxin调控的化学趋化的能力。试验在24-孔化学趋化培养皿(Costar Corp.，Cambridge MA)中进行。应用在PCT申请WO96/22371中描述的方法，从血清中分离嗜曙红细胞。使用的内皮细胞为从欧洲动物细胞培养物保藏中心(Porton Down，Salisbury，U.K.)中获得的内皮细胞系ECV304。内皮细胞在具有3.0μM孔径的6.5mm直径的Biocoat_Transwell组织培养插入物(Costar Corp.，Cambridge MA)中培养。ECV304细胞的培养介质组成为M199、10％胎牛血清、L-谷氨酸盐和抗生素。检测介质组成为等份的RPMI1640和M199，具有0.5％BSA。检测前24小时，将2×105ECV304细胞置于24-孔化学趋化培养皿的每个插入物中，在37℃下培养。向室底部加入20nM在检测介质中稀释的eotaxin。室底部最终体积为600μl。将内皮细胞包覆的组织培养插入物插入到每个孔中。向室顶部加入混悬在100μl检测缓冲液的106内皮细胞。将溶解于DMSO中的测试化合物加入到室的顶部和底部，使每个孔的DMSO体积为0.5％。进行检测并作两组对照。阳性对照在室上部含有细胞，在室底部有eotaxin。阴性对照在室上部含有细胞，在室底部只含有检测缓冲液。培养皿在37℃、5％CO2/95％空气下培养1-1.5小时。
将已移植到室底部的细胞通过流式细胞计计数。从室底部吸取500μl细胞混悬液置于管内，通过一组30秒计数获得相对细胞数。
实施例17体外检测中通过CCR-3拮抗卵清蛋白敏感的balb/c小鼠的嗜曙红细胞肺流量的抑制本发明的化合物对白细胞渗透至肺的抑制能力测定，是通过气溶胶抗原刺激后，通过测定卵清蛋白(OA)敏感的balb/c小鼠进入细支气管灌洗(BAL)液的嗜曙红细胞累积量。简要地，体重20-25g的雄性balb/c小鼠在1和14天腹膜内给药OA(10μg，在0.2ml氢氧化铝溶液中)。1周后，将小鼠分成10组。将测试化合物或只有载体(对照组)或抗eotaxin抗体(阳性对照组)分别采用腹膜内、皮下或口服给药。1小时后，将小鼠置于树脂玻璃盒中，暴露在PARISTARTM喷雾器(PARI，Richmond，VA)产生的OA气溶胶中20分钟。未被敏化或攻击的小鼠作为阴性对照。24或72后，麻醉小鼠(尿烷，大约1g/kg，i.p.)，插入气管套管(PE60管)，用0.3ml PBS灌洗肺4次。将BAL液体转移至塑料管内，保存在冰中。通过CoulterCounterTM(Coulter，Miami，F1)测定20μl BAL液中的白细胞总数。通过CytospinTM制备仪(其已用通过应用标准形态学标准的光学显微术，对修饰的Wright染色(Diff-QuickTM)着色)对白细胞数微分。
检测中本发明化合物的ID50为30-50mgs/kg。
权利要求
1.一种选自式(I)化合物的化合物 其中Z为-N-或-(N+R)-X-，其中R为烷基，卤代烷基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，或氰基烷基，X-为药物可接受的平衡离子；Ar1和Ar2相互独立，为芳基或杂芳基；Q为具有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基；R1为氢或烷基；A为(I)-N(R2)C(O)-，条件是当B为(i)具有1-4个碳原子的亚烷基，其中的一个碳原子可以任选被选自-C(O)-、-N(R4)-、-O-、-S(O)n-(其中n为0、1或2)、-NR5C(O)-和-N(R6)SO2-的基团取代；或者(ii)亚炔基链；其中R2为氢、烷基、酰基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基或-(亚烷基)-C(O)-Z’，其中Z’为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、或一-或二-取代氨基；和R4、R5和R6分别独立，为氢、烷基、酰基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基或-(亚烷基)-C(O)-Z’，其中Z’为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、或一-或二-取代氨基；时，或者A为(II)选自-N(R2)C(S)-，-N(R2)C(O)N(R3)-，-N(R2)C(S)N(R3)-，-N(R2)SO2-，-N(R2)SO2N(R3)-，-N(R2)C(O)O-，和-OC(O)N(R3)-，条件是当B为(i)单键；(ii)具有1-4个碳原子的亚烷基，其中的一个碳原子可以任选被选自-C(O)-、-N(R4)-、-O-、-S(O)n-(其中n为0、1或2)、-NR5C(O)-和-N(R6)SO2-的基团取代；(iii)亚烯基链；和(iv)亚炔基链；其中R3为氢、烷基、酰基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基或-(亚烷基)-C(O)-Z’，其中Z’为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、或一-或二-取代氨基；和R4、R5和R6如上所述；时，以及它们的前体药物、单独的异构体、异构体的混合物和药物可接受的盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中Z为-N-，R1为氢，A为-NHCO-。
3.按照权利要求2的化合物，其中Ar1为被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的萘基或苯环。
4.按照权利要求3的化合物，其中Q和B为-CH2-。
5.按照权利要求4的化合物，其中Ar2为芳环。
6.按照权利要求5的化合物，其中Ar1为被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；和Ar2为被一个、两个或三个选自烷氧基、烷基硫、卤素、氨基、NHC(O)R’(其中R’为烷基或任选取代的苯基)、羟基或SO2Me的取代基取代的苯环。
7.按照权利要求3的化合物，其中Q为-CH2-，B为-(CH2)2-。
8.按照权利要求7的化合物，其中Ar2为杂芳环。
9.按照权利要求8的化合物，其中Ar1为被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环。
10.按照权利要求9的化合物，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
11.按照权利要求10的化合物，其中Ar2为在5-位任选被苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基、二甲基氨基的取代基取代。
12.按照权利要求3的化合物，其中Q为-CH2-，B为-CH2S-。
13.按照权利要求12的化合物，其中Ar2为杂芳环。
14.按照权利要求13的化合物，其中Ar1为任选被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环。
15.按照权利要求14的化合物，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
16.按照权利要求15的化合物，其中Ar2为在5-位任选被苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基、二甲基氨基的取代基取代。
17.按照权利要求3的化合物，其中Q为-CH2-，B为-CH2O-。
18.按照权利要求17的化合物，其中Ar2为杂芳环。
19.按照权利要求18的化合物，其中Ar1为任选被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环。
20.按照权利要求19的化合物，其中Ar1为3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氟-3-甲氧苯基，2，4-二氟苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲基二氧苯基。
21.按照权利要求20的化合物，其中Ar2为在5-位任选被苯环取代的嘧啶-2-基环，其中苯环任选被一个、两个或三个选自甲基、甲氧基、甲基硫、氯、氟、乙烯基、二甲基氨基的取代基取代。
22.按照权利要求1的化合物，其中R1为氢，A为-NHC(O)NH-。
23.按照权利要求22的化合物，其中Ar1为被一个、两个或三个选自烷基、氰基、硝基、卤素、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、烷氧基或苯氧基的取代基取代的萘基或苯环。
24.按照权利要求23的化合物，其中Q为-CH2-，和B为单键或-CH2-。
25.按照权利要求24的化合物，其中Ar2为芳环。
26.按照权利要求25的化合物，其中Ar1为被一个、两个或三个选自甲基、氯、氟、溴或亚甲基二氧基的取代基取代的苯环；和Ar2为被一个或两个选自烷基或烷氧基的取代基取代的苯环。
27.一种含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的赋型剂的药物组合物。
28.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，包括将式(IIa)化合物，其中R1、Q和Ar1如权利要求1所限定 (i)与式Ar2-B-COL的酰化试剂，其中L为离去基团，在酰化反应条件下进行反应，或者与式(Ar2-B-CO)2O的酸酐反应，得到式(I)化合物，其中A为-N(R2)CO，其中R2为氢；或者(ii)与式Ar2-B-NH(R3)的胺，其中R3如本发明概述所限定，在适当的偶合剂或式Ar2-B-N＝C＝O的异氰酸酯或式Ar2-B-N(R3)-C(O)L的氨基甲酰卤化物存在下，其中R3如本发明概述所限定、L为卤素基团，进行反应，得到式(I)化合物，其中A为-N(R2)CON(R3)，其中R2为氢；或者(iii)与式Ar2-B-NH(R3)的胺，其中R3如本发明概述所限定，在适当的偶合剂或式Ar2-B-N＝C＝S的异氰酸酯或式Ar2-B-N(R3)-C(S)L的硫代氨基甲酰卤化物存在下，其中R3如本发明概述所限定、L为卤素基团，进行反应，得到式(I)化合物，其中A为-N(R2)C(S)N(R3)-，其中R2为氢；或者(iv)与式Ar2-B-SO2L或Ar2-B-N(R3)-SO2L磺酰化剂，其中R3如本发明概述所限定，L为离去基团，在磺酰化反应条件下进行反应，得到式(I)化合物，其中A为-N(R2)SO2或-N(R2)SO2N(R3)-，其中R2为氢；或者(v)与式Ar2-B-OH的醇，在适当的偶合剂存在下反应，得到式(I)化合物，其中A为-N(R2)C(O)O-，其中R2为氢；和(vi)任选将在上述步骤(i)至(v)中制备的R2为氢的式(I)化合物，转化为R2不为氢的式(I)化合物；和(vii)任选将在上述步骤(i)至(vi)中制备的式(I)化合物，与式RX的烷基化试剂，其中R为烷基、X为离去基团，在烷基化条件下进行反应，得到相应的式(I)化合物，其中Z为-(N+R)-X-；和(viii)任选将在上述步骤(vii)中制备的式(I)化合物的平衡离子置换成另一种平衡离子；和(ix)任选将在上述步骤(i)至(viii)中制备的式(I)化合物，通过酸处理，转化成相应的酸加成盐。
29.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，包括 (i)式(IIb)化合物，其中R1、A、B和Ar2如上所限定，与式Ar1-Q-Y的烷基化试剂，其中Ar1如权利要求1所限定、Y为离去基团，在烷基化反应条件下进行反应，得到式(I)化合物；和(ii)任选将在上述步骤(i)中制备的式(I)化合物，与式RX的烷基化试剂，其中R为烷基、X为离去基团，在烷基化条件下进行反应，得到相应的式(I)化合物，其中Z为-(N+R)-X-；和(iii)任选将在上述步骤(ii)中制备的式(I)化合物的平衡离子置换成另一种平衡离子；和(iv)任选将在上述步骤(i)至(iii)中制备的式(I)化合物，通过酸处理，转化成相应的酸加成盐。
30.由权利要求28或29中要求的方法制备的权利要求1的化合物。
31.作为治疗药物的权利要求1-26中任何一个所要求的化合物。
32.权利要求1-26中任何一个所要求的化合物在制备用于治疗通过给药CCR-3拮抗剂可治疗的疾病如哮喘的含有权利要求1-26中任何一个所要求的化合物作为活性成份的药物中的应用。
33.一种治疗哺乳动物中通过给药CCR-3拮抗剂可治疗的疾病的方法，包括对哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
34.如此前描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及含有3－氨基甲基吡咯烷的式(Ⅰ)的衍生物,其中Z为－N－或－(N
文档编号C07D487/04GK1331677SQ99813287
公开日2002年1月16日 申请日期1999年11月11日 优先权日1998年11月20日
发明者丹尼尔·哈丽·罗赫尔斯, 约翰·桑德斯, 约翰·帕特里克·威廉斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司