疱疹病毒的硫脲抑制剂的制作方法

专利名称：疱疹病毒的硫脲抑制剂的制作方法
背景技术：
已鉴定8种疱疹病毒科的病毒成员(Roizman，B.1996，Herpesviridae，p.2221-2230，B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，Fields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA中综述)。该科的每个成员的特征是含有蛋白质外被和核衣壳的有包膜病毒，核衣壳中携带有病毒相对较大的双链DNA基因组(即约80-250千碱基)。人α-疱疹病毒亚科的成员是亲神经性的，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型(HSV-2)、和水痘带状疱疹病毒(VZV)。人β-疱疹病毒是巨细胞病毒(HCMV)、人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)。γ疱疹病毒是亲淋巴性的，包括埃-巴二氏病毒(EBV)和卡波济氏疱疹病毒(HHV-8)。这些疱疹病毒每个都和人类疾病有因果关系，包括唇疱疹和生殖器疱疹(HSV-1和HSV-2[Whitley，R.J.1996.Herpes Simplex Viruses，p.2297-2342，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)Fields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA])；鸡痘和带状疱疹(VZV[Arvin.A.1996.Varicella-Zoster Virus，p.2547-2585，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，Fields Virology，第三版，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，PA])；感染性单核白细胞增多症(EBV[Rickinson，A.B.和Kieff，E.1996.Epstein-Barr Virus，p.2397-2446，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，Fields Virology，第三版，Lippincott-Rayen Publishers，Philadelphia，PA])；肺炎和视网膜炎(HCMV[(Britt，W.J.和Alford，C.A.1996.Cytomegalovirus，p.2493-2523，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，Fields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA)])；幼儿急疹(HHV-6[(Pellet，P.E.和Black，J.B.1996.Human Herpesvirus 6，p.2587-2608，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，Fields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA)]和HHV-7[Frenkel，N.，和Roffman，E.1996.Human Herpesvirus 7，p.2609-2622，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，Fields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA])；和卡波济氏肉瘤(HHV-8[Neipel，F.，Albrecht，J.C.，和Fleckenstein，B.1997，卡波济氏肉瘤相关的rhadinovirus人疱疹病毒8的细胞同源性基因它的病原性决定簇？J.Virol.714187-92，1997])。在下文中更详细的考虑了HCMV。初次感染后，疱疹病毒在受感染的个体内建立潜伏，在他/她体内将存在剩余的一生时间。潜伏病毒的定期重新活化是临床相关的。就HSV而言，重新活化的病毒可在出生时传递给胎儿，导致皮肤或眼部感染，中枢神经系统感染，或播散性感染(即多个器官或全身)。带状疱疹是VZV重新活化的临床表现。HSV和VZV的治疗通常用抗病毒药物，如阿昔洛韦(Glaxo Wellcome)、更昔洛韦(Roche)和膦甲酸(foscamet)(Astra)，它们的目标是病毒编码的DNA聚合酶。
HCMV是一种普遍存在的机会病原体，感染成年人群的50-90％(Britt，W.J.和Alford，C.A.1996.巨细胞病毒，p.2493-2523，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(编)，野外病毒学，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA)。HCMV的初次感染常常是无症状的，虽然观察到异嗜白细胞阴性的单核白细胞增多症。病毒横向的通过性交、母乳和唾液传递。存在从孕妇到胎儿的子宫内HCMV传递，它常常是严重临床后果的原因。HCMV在被感染的人体内，终其剩余一生都维持潜伏状态。细胞介导的免疫在控制潜伏到复活中起到了中心作用。细胞免疫力受损导致血清阳性人中潜伏的HCMV复活。
HCMV疾病和缺陷或不成熟的细胞免疫有关。患有HCMV疾病的人主要有三类(Britt和Alford综述，1996)。(1)在免疫受损(AIDS)人中，HCMV是两种最常见的导致临床疾病的病原体之一(另一种是肺囊虫)。HCMV在AIDS病人中最常见的表现是视网膜炎，虽然其它器官，包括肾上腺、肺、胃肠道、和中枢神经系统的感染也常被报道。90％的AIDS病人患有活性HCMV感染；25-40％(在美国约～85,000个病人)患有危及生命或视觉的HCMV疾病。HCMV是10％AIDS病人的死亡原因。(2)由于为抑制移植排斥的危险而抑制免疫系统，HCMV复活或再次感染常见于肾脏、肝脏、心脏和异体骨髓移植的病人中。肺炎是这些病人中最常见的HCMV疾病，在这些移植病人中发生达70％。(3)由于HCMV引起的先天性感染在所有新生儿的1％中发生，大约每年40,000。这些婴儿中达25％在0-3岁之间具有HCMV疾病的症状。HCMV疾病是进行性的，导致儿童的智力迟钝和神经异常。近来的研究提示，用抗HCMV药物治疗可降低这些儿童的发病率。
目前出售的有几种抗病毒药物(Bron，D.，R.Snoeck和L.Lagneaux，1996，巨细胞病毒发病机理和治疗的新视点，Exp.Opin.Invest.Drugs 5337-344；Crumpacker，C.1996.疱疹治疗综述，Exp.Opin.Invest.Drugs 5169-183)。这些包括更昔洛韦(Roche)，一种具造血细胞毒性的核苷同类物；膦甲酸(Asta)，一种具肾脏毒性的焦磷酸同类物；和西多弗韦(cidofovir)(Gilead)，一种具急性肾脏毒性的核苷膦酸。这些药物每一种的靶都是病毒编码的DNA聚合酶，由于它们的低生物有效性，常常静脉内施用，而且如上所述，是严重毒性的来源。临床产生的更昔洛韦抗性突变体常常对西多弗韦具有交叉抗性。因此，需要更安全(即毒性较小)、口服生物有效的针对新病毒靶的抗病毒药物。
公开了用于各种药物学应用的苯基硫脲。Armistead等，WO97/40028讲解了作为次黄嘌呤一磷酸脱氢酶(IMPDH)酶(它在病毒复制疾病，如疱疹中起作用)的抑制剂的苯基脲或硫脲。
Widdowson等，WO96/25157讲解了下列式的苯基脲和硫脲化合物，用于治疗趋化因子白细胞介素-8介导的疾病。 Morin，Jr.等，美国专利号5,593,993讲解了某些苯基硫脲化合物，用于治疗AIDS和抑制HIV和相关病毒的复制。
因此，本发明的一个目的是提供化合物及其药物学上可接受的盐，来抑制和/或治疗和疱疹病毒，如人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、埃-巴二氏病毒、水痘带状疱疹病毒、人疱疹病毒-6和-7，和卡波济氏疱疹病毒相关的疾病。
发明描述根据本发明提供了具有下式的化合物 其中A是杂芳基；R9-R12分别是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的全卤烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、或氰基，或R9和R10或R11和R12可合起来形成5-7个碳原子的芳基；W是O、NR6、或不存在；G是芳基或杂芳基；X是一键、-NH、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基氨基、或(CH)J；和J是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；和n是1-6的整数；或其药物学上的盐。
在本发明的一些优选例中，A是5-10元的单或双环杂芳基，具有1或2个杂原子。更优选的A是吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻吩基或2，3-二氢化茚基。最优选的A是3-吡啶基。
在本发明的一些优选例中，A被一个或多个取代基取代，这些取代基选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的全卤烷基、3-10个碳原子的环烷基、3-10个碳原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z，其中R6和R7分别是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全卤烷基或芳基；R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全卤烷基、3-10个碳原子的环烷基、3-10元的杂环烷基、芳基或杂芳基，或R7和R8合起来形成3-7元的杂环烷基；
W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4个碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；n是1-6。
在更优选的实施例中，A被一个或多个选自卤素或1-6个碳原子的烷基的取代基取代。
在本发明的一些实施例中，R9-R12中至少一个不是氢。优选当R9-R12之一不是氢时，R9-R12中的一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基和氰基。最优选R9-R12每一个是氢。
G优选是5-6元的杂芳基，具有1或2个杂原子。更优选G是呋喃基或噻二唑基，而在更优选的实施例中，G是1，2，3-噻二唑基或2-呋喃基。另外，G可以是1-6个碳原子的烷基，其可任选的被取代，优选被卤素取代。
X优选是键或直链的低级烷基。当X是低级烷基时，优选X是甲基或乙基。
本发明的优选化合物是下列化合物，包括其药物学上的盐呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-2-基-硫脲基)-苯基]-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-4-基-硫脲基)-苯基]-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-3-基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-嘧啶-4-基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(1-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺呋喃-2-羧酸{4-[3-(1-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-3-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸[4-(3-吡啶-3-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸[4-(3-(2，3-二氢化茚-1-基)-硫脲基)-苯基]-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺噻二唑-4-羧酸[4-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-3-基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-2-基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-4-基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-3-基甲基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-{4-[3-(1H-吲唑-5-基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺N-{4-[3-(1-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-硫脲基]-苯基}-2-氟-苯甲酰胺2-氟-N-H-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-{4-[3-(1-呋喃-2-基-乙基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺2-氟-N-{4-[3-(1-吡啶-4-基-乙基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺2-氟-N-(4-{3-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-硫脲基}-苯基)-苯甲酰胺；和2-氟-N-{4-[3-(1-硫代苯-3-基-乙基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺。
本文所用的烷基指1-6个碳原子的直链或支链低级烷基。示范性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
本文所用的链烯基指2-6个碳原子的直链或支链，含有至少一个碳碳双键的低级烷基。链烯基包括乙烯基。
本文所用的炔基指2-6个碳原子，含有至少一个碳碳三键的直链或支链低级烷基。
本发明的烷基、链烯基和炔基可以是取代的或未取代的。
环烷基指3-10个碳原子的饱和单环或双环系统。示范性环烷基包括环戊基、环己基和环庚基。本发明的环烷基可以是取代的或未取代的。
杂环烷基指3-10元，具有1-3个选自N、S和O的杂原子的饱和单环或双环系统，包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基和吡咯烷基。本发明的杂环烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的芳基指5-10个碳原子的芳族单环或双环。示范性芳基包括苯基、萘基和联苯基。本发明的芳基可以是取代的或未取代的。
本文所用的杂芳基指5-10元、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的芳族单环或双环，包括但不限于噻唑基、噻二唑基、噁唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧基(benzodioxyl)、吲唑基和苯并呋喃基。优选的杂芳基包括喹啉基、异喹啉基、萘基(napthalenyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基和咪唑基。本发明的杂芳基可以是取代的或未取代的。
全卤烷基指1-6个碳原子的烷基，其中三个或多个氢被卤素取代。
本文所用的苯基指6元芳族环。
本文所用的卤素指氯、溴、碘和氟。
除非另外限定，取代基是未取代的，并可包括1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的环烷基、1-6元杂环烷基、1-6个碳原子的全卤烷基、氨基、叠氮基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基。
碳数目指碳骨架中的碳原子数，不包括存在于取代基，如烷基或烷氧基取代基中的碳原子。
当联合使用术语时，该组合各部分的定义都起作用，除非另外限定。例如，烷基环烷基是一个烷基-环烷基基团，其中烷基和环烷基都如前所述。
药物学上可接受的盐是酸加成盐，它能从上述通式的化合物和一种药物学上可接受的酸，如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、延胡索酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等酸形成。
本发明的化合物含有手性中心，提供了化合物的各种立体异构形式，如外消旋混合物和各别的光学异构体。在本发明的一些优选例中，本发明的化合物基本上是纯光学异构体。基本纯意味着组合物含有75％以上所要的异构体，并可包含低于25％的不需要的异构体。在更优选的实施例中，纯光学异构体是90％以上所要的异构体。在一些优选例中，当靶是VZV时，(S)异构体是优选的。可直接用不对称或立体专一性合成，或从外消旋混合物中常规分离光学异构体，来制备各种异构体。
除非另外描述，可由有机合成领域的技术人员，使用下述方法，利用容易获得的试剂和起始材料，制备本发明的化合物。因此，根据下列流程制备了本发明的化合物。
根据下列反应流程制备了本发明的新颖化合物。
根据方法31和34，使合适的取代胺2(其中A的取代基和X如上所述)和合适取代的异硫氰酸酯3(其中取代基R9-R12和G如上所述)在无溶剂的条件下或在合适溶剂(如四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中反应，得到所要的硫脲1。类似的，如上所述，使合适取代的异硫氰酸酯4(其中A的取代基和X如上所述)和合适取代的苯胺5(其中取代基R9-R12和G如上所述)在便利的溶剂(如上列出的)中反应，得到所要的硫脲1。
方法31和34 另外，可如方法32和33所述制备合适的取代的硫脲1，通过使胺2和5在1摩尔当量的1，1′-硫代羰基二咪唑或1，1′-羰基二咪唑的存在下，在合适的溶剂中，如二氯甲烷和四氢呋喃或其混合物中，或在1摩尔当量的1，1′-硫代羰基-二-(1，2，4)-三唑或1，1′-羰基-二-(1，2，4)-三唑的合适溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃或其混合物)溶液中，在室温下反应。
在某些例子中，需要随后对最终的硫脲1进行化学修饰。下文总结了这些方法，方法35-39。
可从相应的烷基酯，通过用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液在合适的溶剂(如甲醇、四氢呋喃或其混合物)中，根据方法35和36在室温下碱水解，制备硫脲1(其中A含有至少一个取代基是1-羟基乙氧基或羧基-甲氧基、R9-R12和G如上定义，X是键)。
可从相应的1-羟基乙氧基衍生物，通过用合适的酰化剂(如苯甲酰氯或甲磺酰氯)在合适的叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷等)中，根据方法37和38在室温下酰化，制备硫脲1(其中A的至少一个取代基是1-酰氧基乙氧基或甲磺酰氧基乙氧基，R9-R12和G如上定义，X是键)。
可从相应的1-甲磺酰氧基乙氧基衍生物，通过和合适的仲胺(如二甲基胺)在合适的溶剂混合物(如四氢呋喃和水等)，根据方法39在室温下反应，制备硫脲1(其中A的至少一个取代基是1-氨基乙氧基，R9-R12和G如上定义，X是键)。
可从相应的1-叠氮烷基衍生物，通过和氯化亚锡在合适的溶剂(如甲醇、乙醇等)中，根据方法40在室温下反应，制备硫脲1(其中A的至少一个取代基是1-氨基烷基，R9-R12和G如上定义，X是键)。
根据方法41(下文)，主要根据Staab，H.A.和Walther，G.Justus Liebigs Ann.Chem.657，104(1962))的程序，通过分别使合适的取代的胺5或2(X如上定义)和1摩尔当量的1，1′-硫代羰基二咪唑在合适溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃或其混合物等)中反应，制备了方法31和34中所示的中间物异硫氰酸酯3和4。
可根据下列方案制备中间物2和5根据方法1A-1G，可通过根据各种本领域技术人员已知的程序，和R.J.Lindsay，Comprehensive Organic Chemistry(Sutherland编)，卷2，6.3.1章，芳族胺，1979所述的，还原合适取代的硝基苯来制备胺2(其中A如上定义，X如上定义)和胺5(其中R9-R12如上定义)。这些程序包括还原硝基苯，在接触下列物质后，形成苯胺a)在室温到溶剂回流温度的温度范围内，无溶剂或在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中的铁粉和强酸(如盐酸)(方法1A)，或；b)在室温到溶剂回流温度的温度范围内，无溶剂或在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中的铁粉和冰醋酸(方法1B)，或；c)在室温到溶剂回流温度的温度范围内，无溶剂或在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中的铁粉和氯化铵水溶液(方法1C)，或；d)在室温到溶剂回流温度的温度范围内，无溶剂或在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中的锡和强矿物酸(如盐酸)(方法1D)，或；e)当A的取代基和R9-R12选自Cl、Br、I、-(OSO2)-CF3、或-(OSO2)-1-(4-甲基苯基)时，通过在合适的溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在一个或多个大气压力的气氛中用氢和钯碳催化还原(方法1E)，或；f)当A的取代基和R9-R12选自Cl、Br、I、-(OSO2)-CF3、或-(OSO2)-1-(4-甲基苯基)时，通过在合适的溶剂(如甲醇或乙醇)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，用环己烯和钯碳催化还原(方法1F)，或；g)在室温到溶剂回流温度的范围内，在醇溶剂中的硫酸氢钠水溶液(方法1G)。
另外，根据方法3A-3C，可通过根据各种本领域技术人员已知的程序，和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，卷2，章7，1991所述的，和其中的参考文献，切开这些苯胺的酰胺和氨基甲酸酯衍生物的苯胺氮-碳键，来制备胺2(其中A如上定义，X如上定义)和苯胺5。这些程序包括a)在无溶剂或在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在0℃和室温之间使合适的取代芳基氨基-氨基甲酸叔丁酯和强酸(如三氟乙酸)接触(方法3A)，或；b)在乙腈水溶液或四氢呋喃或其混合物中，在室温到溶剂回流温度之间的温度范围内，使合适的取代的芳基氨基-氨基甲酸(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯和氟离子源(如四丁基氟化铵或氟化钾)接触(方法3B)，或；c)在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中，在室温到溶剂回流温度之间的温度范围内，使合适的取代的芳基氨基-三氟乙酰胺和强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)接触(方法3C)。
另外，根据方法11，可主要根据V.Farina和G.P.Roth于Advances in Metal-Organic Chemistry，卷5，1-53，1996和其中的参考文献，通过使用钯催化剂(如三(二亚苄基丙酮)-二钯)和配体(如三苯胂)，在合适的溶剂(如四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使一种乙烯基三烷基锡试剂(如三丁基乙烯基锡)和一种合适的取代的溴-或碘-苯胺(如3-氯-4-碘-苯胺)进行钯催化偶联，来制备胺2(其中A如上定义，X是键，A的至少一个取代基是乙烯基)。
另外，根据方法42，可主要根据J.F.Hartwig和J.Louie Tetrahedron Letters36(21)，3609(1995)的程序，通过在室温到100℃的温度范围内，在合适的溶剂(如四氢呋喃或甲苯)中，在使用钯催化剂(如二(二亚苄基丙酮)钯)和配体(如三-o-甲苯基膦)，和至少2摩尔当量的强碱(如二(三甲基甲硅烷基氨化锂)在封管中)的条件下，用仲胺通过钯催化氨化合适的取代的3-溴或5-溴-或碘-苯胺，来制备胺2(其中A如上定义，X如上定义，A的至少一个取代基定义为二烷基氨基)。
另外，根据方法43，可通过在室温到溶剂回流温度的温度范围内，在合适的溶剂(如四氢呋喃等)中，在使用钯催化剂(如1，1′-二(联苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷复合物，和在9-硼杂二环[3.3.1]壬烷和合适的碱(如氢氧化钠水溶液)存在的条件下，用链烯通过钯催化，烷基化合适的取代的3-或5-溴-或碘-苯胺(如3-氨基-5-溴三氟甲苯)，来制备胺2(其中A如上定义，X等于键，A的至少一个取代基定义为烷基)。
如方法2A-2G所述的，根据各种本领域技术人员已知的、和在Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，卷2，章7，1991及其参考文献所述的程序，通过相应胺的衍生化，制备在方法3A-3C中用作起始材料的酰基和氨基甲酰胺衍生物。这些程序包括a)在一或几摩尔当量的叔胺(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在或不存在的条件下，在合适的溶剂(如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使合适的取代的胺和焦碳酸二叔丁酯反应(方法2A)，来产生相应的芳基氨基-氨基甲酸叔丁酯，或；b)在叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在室温下使合适的取代的苯胺和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基-氧基]苯并三唑反应(方法2B)，来产生相应的芳基氨基-氨基甲酸(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯，或；c)无溶剂或在合适的溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶等)中，在一或几摩尔当量的叔胺碱(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下，使合适的取代的苯胺和羧酸酰氯或酸酐反应(方法2C)，来产生相应的芳基氨基酰胺，或；d)在一或几摩尔当量的叔胺碱(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)不存在下，无溶剂或在合适的溶剂(如四氢呋喃、1，4-二噁烷等)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使合适的取代的硝基苯胺和羧酸酰氯反应(方法2D)，来产生相应的硝基芳基氨基酰胺，或；e)在偶联剂(如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基氧基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺等)的存在下，和在叔胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中，在室温下使合适的取代的苯胺和羧酸反应(方法2E)，来产生相应的芳基氨基酰胺，或；f)在合适的碱(如吡啶)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中，在0℃到室温的温度范围内，使合适的保护的苯胺(如芳基氨基-叔丁基-氨基甲酸酯等，其中A的至少一个取代基和R9-R12被定义为-W-Y-(CH2)n-Z，其中W、X和Z如上定义)和羧酸酐反应(方法2F)，来产生相应的羧酸酯，或；g)在一或几摩尔当量的叔胺(如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)不存在的条件下，在合适的溶剂(如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使合适的取代的苯胺(其中R1-R5中至少一个取代基定义为羟基)和焦碳酸二叔丁酯反应(方法2G)，来产生相应的芳基氨基-一氨基甲酸叔丁酯。
可根据方法4A、4C、4E-4F，制备通过方法1A-1G中显示的方法最终转化为胺2和5的硝基苯中间物。
根据方法4A、4C和4E-4H，可用下列方法，通过使合适的取代的2-、4-、和/或6-氟-、氯-、溴-、碘-、三氟甲基磺酰基-或(4-甲基苯基)磺酰基-取代的硝基苯发生亲核取代，来制备最终转化成胺2的硝基苯中间物(A的取代基定义为烷氧基、硫代烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基和二烷基氨基)a)无溶剂或在合适的溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在一或几摩尔当量的碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等)存在或不存在下，在室温到溶剂回流温度的范围内，使醇和合适的取代的硝基苯或苄腈的2-或4-卤代物或磺酸酯反应(方法4A)；b)无溶剂或在合适的溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使预制的苯氧基钠、锂或钾和合适的取代的硝基苯或苄腈的2-或4-卤代物或磺酸酯反应(方法4H)，或；c)无溶剂或在合适的溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使氨、伯胺或仲胺和合适的取代的硝基苯或苄腈的2-或4-卤代物或磺酸酯反应(方法4C、F)；d)在合适的溶剂(如四氢呋喃)中，在0℃到溶剂回流温度的范围内，使预制的胺的钠、锂或钾盐和合适的取代的硝基苯或苄腈的2-或4-卤代物或磺酸酯反应(方法4G)反应，或；e)无溶剂或在合适的溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，使硫化钠和合适的取代的硝基苯或苄腈的2-或4-卤代物或磺酸酯反应，然后直接在反应混合物中直接加入烷基卤化物(方法4E)。
另外，根据方法5C和6，可用下列方法，从相应的取代的羟基-硝基苯制备最终转化成胺2(其中A的至少一个取代基被限定成烷氧基)的硝基苯中间物a)在合适的溶剂(如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜)中，在碱(如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾或氢化钠等)存在下，在室温到溶剂回流温度的范围内，使羟基-硝基苯和烷基卤化物或磺酸二烷酯反应(方法5C)，或；b)在无水非离子传递溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中，在0℃到溶剂回流温度的范围内，主要根据Mitsunobu，O，Synthesis 1981，1及其参考文献，使羟基-硝基苯和烷基醇、三苯膦、和偶氮二羧酸二烷酯反应(方法6)。
另外，根据方法5A和5E，可在合适的溶剂(丙酮、甲苯、或N，N-二甲基甲酰胺)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，在合适的碱(如碳酸钾)的存在下，通过使相应的取代的羟基芳基氨基-氨基甲酸叔丁酯酯和烷基卤代物、三氟甲烷-磺酸酯、4-甲基苯磺酸酯、磺酸二烷酯、碳酸亚乙酯等反应，来制备最终转化成胺2(其中A的至少一个取代基被定义为烷氧基)的作为方法3A-3C的起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
另外，根据方法7A-G，可通过包括下列反应的标准卤化反应制备最终转化成胺2(其中含有至少一个烷氧基，至少一个卤素，X等于键)的硝基苯中间物a)在室温下使2-或4-羟基硝基苯和次氯酸钠水溶液反应(方法7A和7B)，或；b)在合适的溶剂(如氯仿、二氯甲烷、冰醋酸等)中，在三氟乙酸银的存在或不存在下，在室温下使2-羟基-4-甲氧基或2，4-二甲氧基硝基苯反应(方法7C和7D)，或；c)在无水氯化锌存在下，在合适的溶剂(如冰醋酸)中，在室温下使2，4-二甲氧基硝基苯和苯甲基三甲基二氯碘酸铵反应(方法7E)，或；d)在碳酸氢钠存在下，在合适的溶剂混合物(如二氯甲烷和甲醇)中，在室温下使2-羟基-4-甲氧基硝基苯和苯甲基三甲基二氯碘酸铵反应(方法7F)，或；e)在合适的溶剂(如四氯乙烷)中，在室温到溶剂回流温度的范围内使2，4-二甲氧基硝基苯和3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸盐(triflate)反应(方法7G)。
根据方法8，可在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺等)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，在密封反应容器中，通过使相应的取代的4-碘-硝基苯和三甲基(三氟甲基)硅烷在碘化亚铜和氟化钾存在下反应，来制备最终转化成胺2(其中A被CF3取代，X等于键)的硝基苯中间物。
根据方法19A和19B，可使相应的取代的4-(N-氯乙酰基)-硝基苯胺在合适的溶剂(如四氢呋喃和/或水混合物)中，在室温到溶剂回流温度的范围内，和合适的仲胺(如二甲基胺、吗啉等)反应，或在合适的溶剂(如四氢呋喃、1，4-二噁烷等)中，在合适的碱(如碳酸钠或碳酸钾等存在下)，在室温到溶剂回流温度的范围内，和合适的硫醇反应，来制备最终转化成胺2(其中A含有定义为R4＝-HNCOCH2NR7R8或-HNCOCH2SR6的取代基，X等于键)的硝基苯中间物。
根据方法25，可在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在0℃到室温的温度范围内，在叔胺(三乙胺或二异丙基乙基胺等)的存在下，通过使相应的苯酚和三氟甲烷-硫酸酐反应，来制备最终转化成胺2(其中A的至少一个取代基被定义为三氟甲磺酸基，X等于键)的硝基苯中间物。
根据方法9，9B和10，可在合适的溶剂混合物(如丙酮和二氯甲烷或水)中，在室温下，使合适的4-烷基硫代酰基-芳基氨基或氨基甲酰基芳基氨基衍生物和合适的氧化剂(如二甲基环氧乙烷(dimethyloxirane)或高碘酸钠)反应，来制备最终转化成胺2(其中A的至少一个取代基定义为烷基亚磺酰基或烷基亚硫酰基)的作为方法3A-3C的起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法12，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、二噁烷等和水)中，在室温下，在乙酸汞的存在下，通过使相应的4-乙烯基氨基甲酰基苯胺和硼氢化钠反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成1-羟基乙基，X等于键)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法13，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、1，4-二噁烷等)中，在0℃到室温下，在冰醋酸存在下，通过使相应的4-乙烯基氨基甲酰基苯胺和硼氢化钠反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成2-羟基乙基，X等于键)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法14，可在合适的溶剂混合物(如四氢呋喃和二氯甲烷)中，在0℃到室温下，在偶氮二羧酸二烷酯(如偶氮二羧酸二乙酯)和三苯膦的存在下，通过使相应的4-(1-羟基乙基)氨基甲酰基苯胺和叠氮酸反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成1-叠氮乙基，X等于键)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法15，可在合适的叔胺溶剂(如三乙胺或二异丙基乙基胺)中，在从室温到溶剂回流温度的温度范围内，在二(三苯膦)氯化钯(II)和碘化亚铜的存在下，通过使相应的4-碘化氨基甲酰基苯胺和1-二甲基氨基-2-丙炔反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成3-二甲基氨基丙-1-炔基，X如上定义)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法16，可在合适的溶剂混合物(如二氯甲烷和甲醇)中，在0℃到室温之间的温度下，使相应的4-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)氨基甲酰基苯胺和合适的过酸(如3-氯过氧苯甲酸)反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成3-二甲基氨基丙烯酰基，X等于键)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法17和18，可在合适的溶剂(如1，4-二噁烷或乙醇等)中，在室温下，使相应的4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)氨基甲酰基苯胺和羟胺盐酸盐或水合肼反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成4-异噁唑-5-基或4-(1H-吡唑-3-基)，X等于键)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法20，可在合适的溶剂混合物(如四氢呋喃和二氯甲烷等)中，在室温到溶剂回流温度范围内的温度下，使相应的4-氨基氨基甲酰基苯胺和1，1-羰基-二-(1，2，4)-三唑和合适的取代的醇反应，来制备最终转化成胺2(其中A的一个取代基被定义成-HNCO2Z，Z如上定义，X等于键)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法26和30，可在合适的溶剂(如水、甲醇、四氢呋喃混合物或甲苯等)中，在室温下，在氰基硼氢化钠或氢气和10％钯碳的存在下，通过使合适的取代的醛反应，来制备最终转化成胺2(其中A的至少一个取代基定义为二烷基氨基，X如上定义)的作为方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根据方法27和28，可在合适的溶剂混合物(如甲醇-水混合物)中，在室温到溶剂回流温度之间的温度下，使相应的酯(如乙酸酯)和合适的碱(如碳酸氢钠或氢氧化钠)反应，来制备胺2(其中A的至少一个取代基定义为羟基，X如上定义)。
根据方法29，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙醚等)中，在室温下，使相应的N-(4-氨基苯基)酞酰亚胺和硼氢化锂反应，来制备胺2(其中A的至少一个取代基定义为2-羟基苯酰氨基，X如上定义)。
可根据下列过程制备中间物胺2(其中X等于-CH2或-(CH2)2)a)用硼烷-二甲基硫醚复合物在合适的溶剂(如乙二醇二甲醚、四氢呋喃等)中，在室温到溶剂回流温度内的温度下，还原合适的取代的苄腈或相当的杂芳基乙腈。(方法44)；b)在合适的溶剂(如乙二醇一甲醚、乙酸乙酯、乙醇等)中，在室温下，在合适的催化剂(如5％或10％的钯碳)和酸(4-甲基-苯磺酸、盐酸等))的存在下，在一个或多个大气压氢气气氛下还原。(方法50)；c)在合适的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，在0℃到室温内的温度下，用氢化铝锂还原。(方法51)；可在合适的溶剂(如乙酸)中，在室温到溶剂回流温度内的温度下，在乙酸铵存在下，通过使合适的取代的苯甲醛和硝基甲烷反应，来制备最终转化成胺2(其中X等于-(CH2)2-)的作为方法51起始材料的不饱和硝基前体。(方法53)；可通过二异丁基氢化铝还原合适的取代的苄腈，来制备方法53起始材料的苯甲醛。(方法52)；可在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在室温到溶剂回流温度内的温度下，从相应的芳基溴与氰化铜反应，制备作为方法52起始材料的取代的苄腈。(方法59)。
根据方法49，对于胺2(其中X等于-O(CH2)2NH2或-S(CH2)2NH2)，可在合适的溶剂(如丙酮)中，在室温下，在合适的碱(如碳酸钾)存在下，通过使合适的取代的苯酚或苯硫酚和溴化乙腈反应，来制备必需的腈前体。
另外，根据Wilk，B.，Synthetic Comm.，23，2481(1993)，对于胺2(其中X等于-(CH2)3-)，可在合适的溶剂(如乙醚或四氢呋喃等)中，在0℃到室温之间的温度下，在合适的偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯)存在下，通过使合适的取代的苯乙醇与丙酮羟腈和三苯膦反应，来制备腈前体。(方法54)另外，可在合适的溶剂混合物(如水和甲醇或水和乙醇)中，在室温到溶剂回流温度之间的温度下，用合适的酸催化剂(如6N盐酸)或合适的碱催化剂(如5N氢氧化钠或氢氧化钾)酸或碱催化水解相应的甲酰胺，来制备中间物胺2(其中X等于-(CH(CH3))-)。(方法46)根据方法45，可在室温到溶剂回流温度之间的温度下，用甲酸铵、甲酸或甲酰胺处理合适的取代的乙酰苯，来制备用作方法46的起始材料，并最终转化成胺2的甲酰胺前体。
另外，方法48基本上根据Itsuno，S.，Sakurai，Y.，Ito，K.，Synthesis，1988，995的程序，可在合适的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，在室温下，在硼氢化钠和四氯化锆的存在下，通过还原合适的取代的O-甲基肟，来制备胺2(其中X等于-(CH(CH3))-)。可在合适的溶剂(如乙醇或甲醇)中，在室温到溶剂回流温度之间的温度下，使相应的乙酰苯和甲氧基胺盐酸盐和吡啶反应，来制备必需的O-甲基肟。(方法47)可用上述方法(方法45、47和48)，通过还原合适的取代的酮来制备胺2(其中X等于-CH(J)-，其中J如上定义)。当不能商品购得时，可通过使合适的取代的苯甲醛和合适的有机金属试剂(如苯基锂、异丁基溴化镁或乙基溴化镁等)在合适的溶剂(如乙醚或四氢呋喃等)中，在-78℃-0℃之间的温度下反应，来制备这些酮。(方法57)。可用合适的氧化剂(如三氧化铬)在硫酸水溶液中和丙酮或氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓在二氯甲烷等合适溶液中)，在室温下氧化得到的醇，制得相应的酮。(方法58)。
可用前述方法3A制备中间物苯胺5。用纯三氟乙酸，在室温下处理苯基氨基甲酸叔丁酯6(其中G如上所述)，然后用氢氧化钠水溶液中和，得到所要的苯胺5。如方法2C所示，通过使取代的酸酰氯8(其中G如上所述)和4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯7(其中R9-R12如上所述)在三乙胺存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺或其混合物)中制备了所需的氨基甲酸酯6(其中R9-R12和G如上所述)。羧酰氯8可作为商品购得，或从相应的羧酸通过在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在室温下和草酰氯反应制得。
方法2C，3A 另外，如方法2E所示，可在合适的溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中，在室温下，在合适的偶联剂(如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-氧基)-1，1，3，3-六氟磷酸、二环己基碳二亚胺等)的存在下，和叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺等)存在下，通过使取代的羧酸8a(其中G如上所述)，和合适的取代的4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯7反应，来制备氨基甲酸酯6(其中R9-R12和G如上所述)，产生相应的芳基氨基酰胺。
商品购得或根据文献方法制备羧酸8a。例如，当G是取代的噻二唑时，可通过在合适的溶剂混合物(如甲醇或乙醇和水)中，在室温下使相应的羧酸酯和合适的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)反应，制备酸。
类似的，当G是取代或非取代的噻唑，取代或非取代的噁唑，取代或非取代的异噻唑，或取代或非取代的异噁唑时，当不能商品购得，可从相应的乙酯或甲酯通过和合适的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)在合适的溶剂混合物(如甲醇或乙醇和水)中，在室温下反应，来获得相应的羧酸8a。这些酯可以是可商品购得或可根据文献方法制备的。
当不能商品购得最终转化成酸8的羧酸酯前体时，它们可根据文献中已知的方法制备。例如，可基本上根据Caron，M.J.Org.Chem.，51，4075(1986)和Taber，D.F.，Ruckle，R.E.J.Amer.Chem.，108，7686(1986)的程序制备5-取代1，2，3-噻二唑-4羧酸酯。因此，根据方法21，在叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在合适的溶剂(如乙腈)中用4-甲基苯磺酰叠氮或甲磺酰叠氮处理β-酮羧酸酯，得到相应的二偶氮-β-酮羧酸酯。在合适的溶剂(如苯或甲苯等)中，在室温到溶剂回流温度的范围内的温度下，用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷杂丁烷-2，4-二硫醚处理该化合物，得到所要的5-取代-1，2，3-噻二唑-4-羧酸酯。
另外，可基本根据Shafiee，A.，Lalezari，I.，Yazdani，S.，Shahbazian，F.M.，Partovi，T.J.Pharmaceutical Sci.65.304(1976)的程序，制备4-取代-1，2，3-噻二唑-5-羧酸酯。因此，根据方法22和23，在合适的醇溶剂(如甲醇或乙醇)中，使合适的取代的β-酮羧酸酯和氨基脲盐酸盐水溶液在室温到溶剂回流温度之间的温度下，在合适的碱(如吡啶)的存在下反应，得到相应的氨基脲衍生物。在0℃用纯亚硫酰氯处理该化合物，然后用过量碳酸氢钠水溶液处理，得到对应的4-取代-1，2，3-噻二唑-5-羧酸酯。
可基本根据Schllkopf，U.，Porsch，P.，Lau，H.，Liebigs Ann.Chem 1444(1979)的程序，制备4-烷氧羰基噻唑。因此，根据方法55和56，使异氰基乙酸乙酯在合适的醇溶剂(如乙醇)中，在室温下，和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，得到相应的3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯。在合适的叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺等)存在下，在室温下用硫化氢气体处理该化合物溶于合适溶剂(如四氢呋喃)的溶液，得到相应的4-烷氧羰基-噻唑。
可基本根据Bredenkamp，M.W.，Holzafel，C.W.，van Zyl，W.J.Synthetic Comm.20，2235(1990)的程序，制备其它合适的取代的噻唑。基本上根据Henneke，K.H.，Schllkopf，U.，Neudecker，T.Liebigs Ann.Chem 1979(1979)的程序，制备合适的不饱和的噁唑。可基本根据Galeotti，N.，Montagene，C.，Poncet，J.，Jouin，P.Tetrahedron Lett.33，2807(1992)和Shin，C.，Okumura，K.，Ito，A.，Nakamura，Y.Chemistry Lett.1305，(1994)制备取代的噁唑。
下列具体实施例是说明性的，而不意味着要限制本发明。
实施例1(方法1A)4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺用溶于乙醇(6毫升)和水(3毫升)的浓盐酸(0.42毫升)溶液处理4-甲氧基-3-三氟甲基-硝基苯(2.2克)和铁粉(1.68克)在乙醇(35毫升)和水(15毫升)中的悬液，然后将混合物加热至回流约1小时。然后冷却混合物并过滤，减压浓缩。将得到的油溶于乙酸乙酯并用5％盐酸水溶液萃取3次。然后在冰浴中冷却合并的酸萃取物，并用固态碳酸钾碱化，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤这些有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后通过短硅胶柱(用乙酸乙酯作为洗脱液)，得到所要的琥珀色油状化合物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物2，6-二氯-苯-1，4-二胺3-氯-4-甲硫基(sulfanyl)-苯胺2，6-二溴-苯-1，4-二胺3-氯-4-三氟甲基-苯基胺3-氯-4-乙硫基-苯基胺4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺3，5-二氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基胺5-氯-2-乙氧基-4-甲氧基-苯基胺5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基-苯基胺5-碘-2，4-二甲氧基-苯基胺3，5-二碘-2，4-二甲氧基-苯基胺3，5-二溴-2，4-二甲氧基-苯基胺5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基胺2-氯-N(1)，N(1)-二甲基-苯-1，4-二胺3-氯-4-哌啶-1-基-苯基胺3-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基胺N(1)-苄基-2-氯-苯-1，4-二胺
3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺2-氯-N(1)-甲基-N(1)-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-甲基-N(1)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-甲基-N(1)-苯基-苯-1，4-二胺N(1)-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2-氯-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-环戊基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-[(4-氨基-2-氯-苯基)-(2-羟基乙基)-氨基]-乙醇2-氯-N(1)-己基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-异丁基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-[(4-氨基-2-氯-苯基)-甲基-氨基]-乙醇2-氯-N(1)-(3-二甲基氨基-丙基)-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(2-二甲基氨基-乙基)-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(2-二甲基氨基-乙基)-苯-1，4-二胺N(1)-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(2-甲氧基-乙基)-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(3-二甲基氨基-丙基)-苯-1，4-二胺N(1)-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2-氯-苯-1，4-二胺3-氯-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺3-氯-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基胺3-氯-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基胺3-氯-4-环己氧基-苯基胺实施例2(方法B)4-溴-2，4-二甲氧基-苯基胺将4-溴-2，4-二甲氧基-硝基苯(0.48克)和铁粉(0.42克)在乙酸(10毫升)和乙醇(10毫升)中的悬液加热到120℃约5小时。然后冷却混合物并过滤，减压浓缩。加入水，在冰浴中冷却混合物，并用固态碳酸钾碱化，然后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤这些有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后用硅胶(20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析，得到所要的琥珀色油状化合物。
实施例3(方法1C)(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯用铁粉(0.861克)和氯化铵(86毫克)处理(4-硝基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯(1克)的乙醇(17毫升)和水(8.6毫升)的溶液。将混合物加热至回流约1小时。然后混合物过滤并减压浓缩。在水和乙酸乙酯之间分配得到的油，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到所要的淡黄色固态化合物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物4-氯-苯-1，2-二胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酰胺(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙腈(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙腈(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸叔丁酯N(1)-苄基-4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-5-氯-2-羟基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-5-氯-2-羟基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-氯-苯基)-酰胺(4-氨基-2-氯-苯基)氨基甲酸乙酯N-(4-氨基-5-氯-2-甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-5-氯-2-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-5-氯-2-甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-氯-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-氯-苯基)-酰胺
N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-二乙基氨基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-氮杂环庚(azepanyl)-1-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺3-氯-苯-1，2-二胺4-氯-N，N-二甲基-苯-1，2-二胺实施例4(方法1D)3，5-二氯-4-苯氧基-苯基胺在3，5-二氯-4-苯氧基-硝基苯(6.1克)和锡粉(12克)的浆液中滴加浓盐酸(60毫升)。加入乙醇(60毫升)，并加热混合物至回流约1小时。然后在冰浴中冷却混合物，并加入固体氢氧化钠碱化。将得到的悬液滤过硅藻土垫，并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到所要的黄色固态产物。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到淡黄色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物1-呋喃-2-基-乙基胺3-氯-4-异丙氧基-苯基胺2-丁氧基-5-氯-4-甲氧基-苯基胺3，5-二氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基胺2-苄氧基-5-氯-2-甲氧基-苯基胺4-苄氧基-5-氯-2-甲氧基-苯基胺5-氟-2，4-二甲氧基-苯基胺
(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸乙酯3，5-二氯-4-苯氧基-苯基胺2-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙腈2-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙醇2-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙醇4-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丁腈4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯酚2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯酚5-氯-4-甲氧基-2-吗啉-4-基-苯基胺4-氯-5-甲氧基-N(1)，N(1)-二甲基-苯-1，2-二胺5-氯-4-甲氧基-2-哌啶-1-基-苯基胺5-氯-4-甲氧基-2-吡咯烷-1-基-苯基胺2-氯-N(1)-环己基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺N(2)-苄基-4-甲氧基-苯-1，2-二胺2-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙醇2-氯-N(1)-环己基-N(1)-乙基-苯-1，4-二胺4-丁氧基-3-氯-苯基胺(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙腈2-氯-N(1)-环己基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)，N(1)-二丙基-苯-1，4-二胺3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基胺3-氯-4-(八氢-喹啉-1-基)-苯基胺N(1)-烯丙基-2-氯-N(1)-环己基-苯-1，4-二胺N-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)酰胺N-(4-氨基-萘-1-基)-2-氟-苯甲酰胺3-氯-N，N-二甲基-苯-1，2-二胺3-氯-4-丙氧基-苯基胺
3-碘-4-甲氧基-苯基胺3-氯-2，4-二甲氧基-苯胺3-溴-4-甲氧基-苯基胺3-氯-4-乙氧基-苯基胺实施例5(方法1E)(4-氨基-苯基)-氨基甲酸异丁酯在N-(4-硝基-苯基)-异丁酰胺(2.0克)的100毫升乙二醇一甲醚(100ml)溶液中加入10％钯碳(275毫克)。在Parr氢化仪上在30psi的氢气下氢化混合物2小时。然后滤过硅藻土除去催化剂，减压用庚烷共沸3次蒸发滤液至干。用庚烷研磨剩余物得到所要的白色固体状产物。
用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺N-(4-氨基-苯基)-甲酰胺1H-苯并咪唑-5-基胺(4-氨基-苯基)-氨基甲酸异丁酯N-(4-氨基-苯基)-异丁酰胺N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(5-氨基-吡啶-2-基)-酰胺N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯甲酰胺[6-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(4-氨基-苄基)氨基甲酸叔丁酯2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙胺1-叔丁基-1H-咪唑-2-基胺3-(3-二甲基氨基-丙基)-5-三氟甲基-苯基胺实施例6(方法1F)N-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺加热2-氟-N-(2-甲基-4-硝基苯基)苯甲酰胺(4.55克)、环己烯(30毫升)、乙醇(70毫升)、水(30毫升)和10％钯碳(3克)的混合物加热至回流30分钟。将混合物滤过硅藻土，并减压浓缩。将得到的油溶于50毫升乙酸乙酯，4℃冷却12小时。过滤得到黄褐色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N-(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙酰胺2-甲基-苯并噁唑-6-基胺N-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺2-乙酰基氨基-5-氨基-苯甲酸N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺[4-(3-氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯N-(4-氨基-2-氰基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-2，5-二甲氧基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-氰基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-2-苯甲酰基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-2-苯甲酰基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-苯甲酰基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-甲基-苯基)-酰胺5-氨基-2-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-N-苯基苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-苯基氨基甲酰基-苯基)酰胺N-(4-氨基-萘-1-基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-萘-1-基)-酰胺
N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-氰基-苯基)-酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-甲基-苯基)-酰胺5-氨基-2-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲酸5-氨基-2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯甲酸N-(4-氨基-2-氰基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2-氟-N-(2-氟-苯甲酰基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺实施例7(方法1G)N-(4-氨基-2-氯苯基)-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺将N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺(3.02克)的乙醇(200毫升)溶液加到硫代硫酸钠(12克)的水(60毫升)溶液中。回流加热混合物12小时，冷却并倒入水中。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯溶液2次，用无水碳酸钾干燥，滤过硅藻土板，并减压浓缩，得到油。加入甲苯，冷冻溶液得到所要的淡橙色晶体状固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-二丙基氨基-乙酰胺实施例8(方法2A)(3-氯-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在3-氯-4-碘-苯胺(10克)的四氢呋喃(40毫升)(含二异丙基乙基胺(6.9ml))的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(8.6克)，加热混合物至回流。约15小时后加入另一部分二异丙基乙基胺(6.9毫升)和焦碳酸二叔丁酯(21克)，继续加热约24小时。然后冷却溶液，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，并连续用5％盐酸洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用无水硫酸钠干燥溶液，然后减压浓缩，得到所要的棕色油状粗产物。通过加入己烷引起结晶化，从己烷中重结晶收集的固体物质，得到所要的白色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N′-(4-硝基-苯甲酰基)-肼羧酸叔丁酯(3-氯-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-溴-3-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-氨基-3-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-硝基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯实施例9(方法2B)(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯在3-氯-4-乙烯基-苯基胺(3.4克)的N，N-二甲基甲酰胺(44毫升)(含二异丙基乙基胺(5.8毫升))的溶液中，加入1-[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基羰基-氧基]苯并三唑(7.1克)，室温下，在氩气下搅拌混合物3日。然后用水稀释溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用水、饱和氯化钠水溶液连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶(10％乙酸乙酯的己烷溶液用作洗脱液)层析得到的剩余物，来提供所要的黄色油状产物。
实施例10(方法2C)[4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在一-N-(叔丁氧基羰基)-1，4-苯二胺(1.58克)和三乙胺(1.50毫升)的25毫升二氯甲烷溶液中加入对氟苯甲酰氯(1.20克)。立即形成固体，过滤并用新鲜溶剂洗涤，得到白色固体1.90克。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基苯基)-异丁酰胺2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酰胺[4-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯酯[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-溴-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4-苯甲酰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-甲磺酰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-苯基乙酰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-硝基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-乙酰基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-甲磺酰基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[3-[[[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]氨基]羰基]-苯基]氨基甲酸乙酯[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-硝基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(萘-1-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(3-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-乙酰基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲磺酰基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，3，4-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，3，4，5，6-五氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯N-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-间苯二甲氨酸甲酯2-甲硫基-N-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺[4-(3-苯甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-丁氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-二氟甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4-己酰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
{4-[(4-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯{4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯N-(2，5-二甲氧基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-硝基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-氯-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-叔丁基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-[3-氰基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸[3-氰基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]酰胺N-(4-乙酰基氨基-2-氰基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺2，2，2-三氟-N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-乙酰基氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺2-氟-N-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺呋喃-2-羧酸[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-3-三氟甲基-苯基]酰胺2-氟-N-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-苯甲酰胺4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸苯酯{4-[(异噁唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺2-氟-N-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]苯甲酰胺2-氟-N-(2-氟-苯甲酰基)-N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)苯甲酰胺{4-[(1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1H-咪唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
{4-[(5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯2，2，2-三氟-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸甲酯N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-草酰胺酸异噁唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2-氟-N-(4-硝基-苄基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸4-硝基苄基酰胺N-[3-氯-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(3-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺[4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯2，6-二氟-N-(4-硝基-苄基)-苯甲酰胺{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯N-(3-氨基-5-氯-苯基)-乙酰胺[4-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4-苯磺酰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯2，2，2-三氟-N-(5-硝基-嘧啶-2-基)-乙酰胺实施例11(方法2D)2-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺回流加热2-氯-4-硝基苯胺(19.0克)和氯乙酰氯(30毫升)的四氢呋喃(150毫升)溶液1小时。冷却溶液并减压浓缩，得到湿黄色固体。加入乙醚(250毫升)，并收集黄色固体。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物
N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2-氯-4-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯2-乙酰基氨基-5-硝基-苯甲酸呋喃-2-羧基(5-氯-2-羟基-4-硝基-苯基)-酰胺呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺呋喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺2-甲氧基-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(4-硝基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-硝基-苯基)-异丁酰胺[4-(丙烯酰基氨基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(4-硝基-苯基)-氨基甲酸异丁酯[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(5-硝基-吡啶-2-基)-酰胺呋喃-2-羧酸(5-硝基-吡啶-2-基)-酰胺2-氟-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2，5-二甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺N-(2-氰基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺2-氟-N-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺2-甲基-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2-甲氧基-5-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺2-呋喃-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺N-(2-苯甲酰基-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(2-苯甲酰基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2-苯甲酰基-4-硝基-苯基)-酰胺N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺2-氟-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(3-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺2-乙酰基氨基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺
2-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-5-硝基-N-苯基苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-2-苯基氨基甲酰基-苯基)-酰胺2-氟-N-(4-硝基-萘-1-基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-萘-1-基)-酰胺N-(5-氯-2-羟基-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(5-氯-2-羟基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)-酰胺N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(2-氰基-4-硝基-苯基)-酰胺2-氟-N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺2-氟-N-(2-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺2-(2-氟-苯甲酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-5-硝基-苯甲酸N-(3-氯-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(3-氯-4-硝基-苯基)-酰胺2，6-二氟-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺2-氟-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺2-氯-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基苯基)甲磺酰胺呋喃-2-羧酸[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺实施例12{4-[(4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔了酯用三乙胺(1.3毫升)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(1.6克)处理1-(N-叔丁氧基羰基)-1，4-苯二胺(0.8克)和4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(0.7克)的二氯甲烷(10毫升)溶液。在室温下搅拌后，用水稀释反应物，并用二氯甲烷提取。有机层用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到所要的产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物{4-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(喹啉-8-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(异喹啉-1-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(喹啉-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(异喹啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[([1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲硫基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[1，2，3]噻二唑-4-羧酸4-硝基苄基酰胺{4-[([1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯乙酸4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯酯{4-[(喹啉-6-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯实施例13(方法2F)乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酯用乙酸酐(1.24毫升)处理[3，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85克)的吡啶(14毫升)溶液，室温搅拌混合物15小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯。然后用5％盐酸洗涤2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用无水硫酸镁干燥溶液，减压除去溶剂，得到所要的无色油状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物苯硫基-乙腈乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酯实施例14(方法2G)(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在2，6-二氯-4-氨基苯酚(9.5克)的四氢呋喃(130毫升)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(11.7克)，并将混合物加热至回流约15小时。然后冷却混合物，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用5％盐酸连续洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用无水硫酸钠干燥溶液，然后减压浓缩，得到所要的粗产物。然后将该物质用冷二氯甲烷研磨，得到白色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物(3-氨基-5-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯实施例15(方法3A)3，5-二氯-4-乙氧基-苯基胺在固体(3，5-二氯-4-乙氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.97克)中加入三氟乙酸(5毫升)，室温下搅拌混合物约45分钟。然后加入水，在冰浴中冷却混合物，并用固体碳酸钾碱化。用乙酸乙酯萃取该溶液3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，从己烷中重结晶，得到所要的淡黄色晶状固态的产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物5-溴-吡啶-3-基胺3-氯-4-甲磺酰基-苯基胺
N-(4-氨基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺乙酸2-(4-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯酯N-(4-氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-苯基-乙酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1H-吡咯-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺3-乙酰基氨基-N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-氯-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-溴-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺吡嗪-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-甲基-噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺喹啉-8-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-异烟酰胺萘-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺萘-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺异喹啉-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺喹啉-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺3，5-二氯-4-乙氧基-苯基胺4-丁氧基-3，5-二氯-苯基胺异喹啉-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺3-溴-噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺4-苄氧基-3，5-二氯-苯基胺2-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酰胺(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸甲酯[3-(4-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸乙酯2-氨基-N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺联苯基-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，5-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，4-二氟-苯甲酰胺2-乙酰基氨基-N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，3，4-三氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，3，4，5，6-五氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲硫基-苯甲酰胺乙酸2-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酯N-(4-氨基-苯基)-间苯二甲氨酸甲酯N-(4-氨基-苯基)-3-苄氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-丁氧基-苯甲酰胺[3-(4-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯吡啶-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺喹啉-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-甲基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-二氟甲基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1H-吲哚-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺噻吩-3-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-氯-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-硝基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-苯硫-2-基-乙酰胺3-甲基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-溴-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺4-溴-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-烟酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-呋喃羧酰胺4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺乙酸3-(4-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯酯苯并[1，3]间二氧杂戊烷-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺(4-氨基-苯基)-氨基甲酸己酯呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺(4-氨基-苯基)-氨基甲酸苯酯己酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺4-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-叔丁基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
3-氯-4-甲亚磺酰基-苯基胺5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙醇(4-氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯5-氯-N，N-二甲基-苯-1，3-二胺3-(2-甲基-丁基)-5-三氟甲基-苯基胺3-异丁基-5-三氟甲基-苯基胺呋喃-2-羧酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基甲基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺噁唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-4-氯-苯甲酰胺乙酸4-(4-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯酯N-(4-氨基-苯基)-4-二甲基氨基-苯甲酰胺1-(4-氨基-苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-硫脲N-(4-氨基-苯基)-2-碘-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺实施例16(方法3B)1-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙醇将1M四丁基氟化铵的四氢呋喃(5.7毫升)溶液加到[3-氯-4-(1-羟基-乙基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(0.5克)中，室温搅拌混合物约3.5小时。然后减压浓缩混合物，溶于1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物中，连续用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，然后用硅胶(用45％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析，得到琥珀色油状产物。
实施例17(方法3C)
N-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-氟-苯甲酰胺将碳酸钾(5.0克)加到N-[3-氰基-4-(2，2，2-三氟乙酰基-氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺(2.5克)的甲醇(270毫升)和水(16毫升)的溶液中，回流混合物过夜。减压除去溶剂后，将剩余物悬浮于水中，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到所要的白色固态化合物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N-(4-氨基-苯基)-2-甲亚磺酰基-苯甲酰胺N-(4-氨基-3-氰基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-氰基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-氰基-苯基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-酰胺实施例17(方法4A)2-氯-1-环己基氧基-4-硝基苯氩气下，缓慢将环己醇(2.9克)的二甲基亚砜(20毫升)溶液加到含有氢化钾(0.90克，用己烷预先洗涤3次)的烧瓶中，室温搅拌溶液1小时。加入3-氯-4-氟-硝基苯(1克)的二甲基亚砜(10毫升)溶液，然后将得到的暗红色溶液加热3小时到大约100度。然后冷却反应混合物，用乙醚(300毫升)稀释，并用饱和氯化铵水溶液、水(3次)，然后是饱和氯化钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶剂，用硅胶(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的油，得到所要的橙色固态产物。
实施例18(方法4C)(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺合并3-氯-4-氟硝基苯(1.0克)和N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷(1.72克)，搅拌约24小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤2次，用饱和氯化钠洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，用硅胶层析剩余物(用纯乙酸乙酯然后是纯甲醇作为洗脱液)，得到所要的黄色油状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物(2-氯-4-硝基-苯基)-二丙基-胺1-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌啶1-(2-氯-4-硝基-苯基)-吡咯烷(2-氯-4-硝基-苯基)-环己基-甲基胺苄基-(2-氯-4-硝基-苯基)-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-环己基-乙基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-环己基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-(1-己基-吡咯烷-3-基)-胺(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-环戊基-甲基-胺1-(2-氯-4-硝基-苯基)-十氢-喹啉烯丙基-(2-氯-4-硝基-苯基)-环己基-胺2-[(2-氯-4-硝基-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(2-氯-4-硝基-苯基)-异丁基-甲基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-己基-甲基-胺2-[(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N′，N′-二甲基-丙烷-1，3-二胺(2-氯-4-硝基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-胺4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苄腈
4-二甲基氨基-3-三氟甲基-苄腈4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苄腈实施例19(方法4E)丁基-(2-氯-4-硝基-苯基)硫醚在室温下搅拌3-氯-4-氟-硝基苯(5.0克)和硫化钠(2.5克)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液1小时，然后用1-碘化丁烷(12.6克)处理。然后减压除去溶剂，用乙酸乙酯和己烷处理得到的剩余物，来沉淀无机盐。过滤除去固体，减压浓缩滤液。然后使得到的剩余物通过含水硅酸镁，用二氯甲烷作为洗脱液，得到所要的黄色固态化合物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物1-丁硫基-2-氯-4-硝基苯2-氯-1-环己硫基-4-硝基苯2-氯-1-乙硫基-4-硝基苯实施例20(方法4F)(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-二甲基-胺在三氟甲磺酸4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯酯(1.0克)的四氢呋喃(2.0毫升)溶液中加入二甲基胺(40％水溶液，4毫升)，在室温下搅拌混合物约15小时。然后减压浓缩溶液，将剩余物溶于乙酸乙酯，然后用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层1次，用饱和硫化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，将剩余物和己烷共研磨，得到所要的无色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物(4-氯-2-硝基-苯基)-二甲基-胺4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-吗啉(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-二甲基-胺1-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌啶1-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-吡咯烷苄基-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺
(2-氯-6-硝基-苯基)-二甲基-胺实施例21(方法4G)(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-苯基-胺在0℃，在N-甲基苯胺(3.0克)的四氢呋喃(75毫升)溶液中滴加正丁基锂(12.3毫升的2.5M己烷溶液)。使混合物缓慢温至室温，然后重新冷却到0℃，并用插管加到保持在-78℃的3-氯-4-氟硝基苯(4.9克)的四氢呋喃(35毫升)溶液中。加完后，让混合物在1小时中温至室温，然后减压浓缩，通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次。用5％盐酸(3次)、用水(1次)、用饱和碳酸氢钠水溶液(1次)，再用饱和氯化钠水溶液(1次)洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用硅胶(用5％乙醚的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的澄清无色油状产物。
实施例22(方法4H)2，6-二氯-4-硝基苯酚将3，4，5-三氯硝基苯(14.86克)加到苯氧基钾(8.66克)的乙二醇(66毫升)溶液中，加热混合物至160℃约15小时。将得到的暗棕色溶液冷至室温，倒入100毫升冷水中，用乙醚萃取2次。用水、10％氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，在Kugelrohr装置中蒸馏，得到的黄色油放置时固化。从乙醇-水中重结晶得到所要的淡黄色固态产物。
实施例23(方法5A)(3，5-二氯-4-乙氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0克)和碳酸钾(1.0克)的丙酮(18毫升)溶液中加入碘化乙烷(0.36毫升)，室温搅拌混合物约15小时。然后过滤溶液，减压浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。接着再用乙酸乙酯萃取分离的水层2次，连续用10％氢氧化钠水溶液、水洗涤合并的有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到所要的褐色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物
(3，5-二氯-4-乙氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-丁氧基-3，5-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-苄氧基-3，5-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[3，5-二氯-4-(2-次氮基乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸甲酯3-丁氧基-苯甲酸甲酯3-叔丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯3-氨基甲酰基甲氧基-苯甲酸甲酯[4-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯实施例24(方法5C)(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯在2，6-二氯-4-硝基苯酚(2.5克)和碳酸钾(3.3克)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中，加入溴乙酸叔丁酯(10毫升)，室温搅拌混合物2日。然后将溶液倒入500毫升水中，用己烷萃取3次，用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，然后使得到的油和己烷共研磨，得到所要的白色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物3-二甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-丙烯酮2-氯-1-异丙氧基-4-硝基苯1，3-二氯-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯1-氯-4-乙氧基-2-甲氧基-5-硝基-苯1-丁氧基-4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯1-氯-2-甲氧基-5-硝基-4-(苯基甲氧基)苯(CA名称)1-氯-4-甲氧基-5-硝基-2-(苯基甲氧基)苯(CA名称)(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-乙腈
1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯2-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酰胺2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酰胺(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙腈(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙腈4-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丁腈2-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙醇2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙醇(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙腈1-丁氧基-2-氯-4-硝基-苯2-氯-4-硝基-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯2-氯-4-硝基-1-丙氧基-苯2-氯-1-乙氧基-4-硝基-苯1，3-二碘-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯1，3-二溴-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯3-氯-2，4-二甲氧基-硝基苯实施例25(方法5E)[3，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在(3，5-二氯-5-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0克)和碳酸钾(0.55克)的甲苯(20毫升)溶液中，加入碳酸亚乙酯(1.6克)，加热混合物至回流3小时。在冷却的反应混合物中加入2.5M氢氧化钠水溶液(50毫升)，然后用水、饱和的氯化钠水溶液连续洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，用硅胶(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的剩余物，得到所要的白色泡沫状产物。
实施例26(方法6)3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷在2-氯-4-硝基苯酚(2.0克)的四氢呋喃(60毫升)溶液中，加入1-甲基-3-吡咯烷醇(2.3克)、三苯膦(6.0克)和偶氮二羧酸二乙酯(3.6毫升)，在氩气气氛中，在室温下搅拌混合物1.5小时。然后减压浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释，然后用10％饱和的氢氧化钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液连续洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸发除去溶剂，用硅胶(先用乙酸乙酯，再用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)层析得到的剩余物。然后从己烷中重结晶出合并的产物组分，得到所要的黄色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物4-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺[3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺实施例27(方法7A)2-氯-3-甲氧基-6-硝基-苯酚和2，4-二氯-3-甲氧基-6-硝基-苯酚在含有3-甲氧基-6-硝基-苯酚(0.5克)的烧瓶中加入次氯酸钠水溶液(5.25％水溶液，21毫升)，室温搅拌混合物约24小时。然后在冰浴中冷却混合物，用浓盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥这些有机萃取物，减压蒸发除去溶剂，用硅胶(用15％丙酮的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到黄色固态的一-或二-氯化的产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物3-氯-2-羟基-4-甲氧基-硝基苯3，5-二氯-2-羟基-4-甲氧基-硝基苯实施例28(方法7B)2，4-二氯-3-甲基-6-硝基-苯酚在3-甲基-4-硝基-苯酚(5.0克)的水(150毫升)溶液中加入次氯酸钠水溶液(5.25％水溶液，230毫升)，室温搅拌混合物约15小时。再次加入次氯酸钠水溶液(5.25％水溶液，230毫升)，室温搅拌混合物2.5日。然后在冰浴中冷却混合物，用浓盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥这些有机萃取物，减压蒸发除去溶剂，用硅胶(用乙酸乙酯作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的黄色固态产物。从氯仿中重结晶1次得到分析纯的样品。
实施例29(方法7C)1-溴-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯在2，4-二甲氧基-硝基苯(0.50克)的氯仿(3毫升)溶液中滴加溴(0.23克)的氯仿(1毫升)溶液，室温搅拌混合物约15小时。再次加入溴(0.15克)的氯仿(1毫升)溶液，再搅拌混合物4小时。然后将混合物倒入5％亚硫酸氢钠水溶液中，接着用氯仿萃取。然后连续用5％亚硫酸氢钠水溶液，然后用饱和氯化钠洗涤合并的有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，从甲苯中重结晶，得到所要的黄色固态产物。
实施例30(方法7D)2，4-二溴-3-甲氧基-6-硝基-苯酚在5-甲氧基-2-硝基-苯酚(0.25克)和三氟乙酸银(0.49克)的冰醋酸(3毫升)溶液中滴加溴(1.42克)的冰醋酸(3毫升)溶液，室温搅拌混合物约24小时。然后将溶液在乙酸乙酯和水之间分配，有机层连续用5％亚硫酸氢钠水溶液洗涤3次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。然后用无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶剂。用硅胶(用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，然后从氯仿中重结晶，得到所要的橙色固态二溴化产物。
实施例31(方法7E)1-碘-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯在2，4-二甲氧基-硝基苯(1.0克)的冰醋酸(30毫升)溶液中加入二氯碘酸苄基三甲基铵(1.90克)和无水氯化锌(1.0克)，在一层氩气下室温搅拌混合物。5小时后，再次加入二氯碘酸苄基三甲基铵(0.4克)，24小时后再加入1次。24小时后，再次加入氯化锌(0.5克)和冰醋酸(15毫升)。室温搅拌混合物3日，然后过滤，用5％亚硫酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取3次。用5％亚硫氢酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤这些合并的有机萃取物，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，剩余物和己烷共研磨，得到所要的淡黄色固态产物。
实施例32(方法7F)2，4-二碘-3-甲氧基-6-硝基-苯酚在5-甲氧基-2-硝基-苯酚(0.25克)的二氯甲烷(15毫升)和甲醇(6毫升)的溶液中，加入二氯碘酸苄基三甲基铵(1.08克)和碳酸氢钠(0.85克)，室温搅拌混合物24小时。然后过滤溶液，减压浓缩滤液，将剩余物溶于乙酸乙酯，接着用5％碳酸氢钠水溶液、5％亚硫氢酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂，从甲苯中重结晶剩余物，得到所要的黄色针状的产物。
实施例33(方法7G)1-氟-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯在2，4-二甲氧基-硝基苯(1.0克)的四氯乙烷(10毫升)溶液中加入3，5-二氯-1-氟-吡啶三氟甲磺酸盐(85％，5.07克)，加热混合物至120℃5小时。再加入3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸盐(85％，0.25克)，继续搅拌1小时。然后将溶液冷却至室温，通过硅胶柱(用己烷然后是30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)。合并含有组分的产物，减压蒸发，从己烷中重结晶，得到所要的褐色固态产物。
实施例34(方法8)3-氯-4-三氟甲基-硝基苯将3-氯-4-碘-硝基苯(2.26克)、三甲基(三氟甲基)硅烷(5.68克)、碘化铜(I)(2.28克)、和氟化钾(0.56克)的N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液在封管内加热到80℃40小时。然后冷却溶液，用乙醚稀释，滤过硅藻土，连续用水、饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，然后用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶(用1％乙醚的己烷溶液，然后用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的无色油状产物。
实施例35(方法9)(3-氯-4-甲亚磺酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.89克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中，在0℃加入二甲基二环氧乙烷(dimethyldioxirane)(～0.11M的丙酮溶液，34毫升)，0℃搅拌混合物1小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无色硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到所要的橙色泡沫状产物。
实施例36(方法9B)[4-(2-甲亚磺酰基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在2-甲硫基-N-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(234毫克)的溶液中加入高碘酸钠的饱和溶液(5毫升)，搅拌混合物12小时。将紫色混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水碳酸钾干燥，蒸发，得到红色固体101毫克。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物[4-(2-甲亚磺酰基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯2-甲亚磺酰基-N-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺实施例37(方法10)(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.90克)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，在0℃加入二甲基二环氧乙烷(～0.11M的丙酮溶液，80毫升)，0℃搅拌混合物1小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到所要的橙色泡沫状产物。
实施例38(方法11)3-氯-4-乙烯基-苯基胺在3-氯-4-碘-苯胺(6.95克)、三苯胂(0.67克)和三(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.50克)的四氢呋喃(120毫升)溶液中，在50℃加入三丁基乙烯基锡(10克)，50℃在氩气下搅拌混合物约15小时。然后冷却反应物，滤过硅藻土，减压蒸发滤液至干。将剩余物溶于己烷，然后用5％盐酸水溶液萃取3次。然后用固态碳酸钾碱化这些酸萃取物水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤这些合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。用硅胶(己烷，然后是10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的剩余物，得到所要的琥珀色油状产物。
实施例39(方法12)[3-氯-4-(1-羟基-乙基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯将(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.6克)加到乙酸汞(3.48克)的水(7毫升)和四氢呋喃(5.25毫升)溶液中，搅拌混合物约15小时。然后加入3N氢氧化钠水溶液(8.7毫升)和0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液(8.7毫升)的溶液，接着搅拌6小时。然后用氯化钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤这些有机萃取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶(用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的白色固态产物。
实施例40(方法13)[3-氯-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在硼氢化钠(0.45克)的四氢呋喃(13毫升)的搅拌悬液中，在0℃加入冰醋酸(0.75毫升)，在0℃搅拌混合物1小时。然后将溶液温至室温，加入(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.0克)。室温搅拌反应物约15小时，然后加热至回流约20小时。然后冷却混合物，加入5N氢氧化钠水溶液(0.80毫升)和30％过氧化氢水溶液(0.56毫升)的溶液。再次搅拌15小时后，分离层，用乙醚萃取水层3次，用无水硫酸镁干燥有机萃取物。减压除去溶剂后，用硅胶(用40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的琥珀色油状产物。
实施例41(方法14)[4-(1-叠氮基-乙基)-3-氯-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯在[3-氯-4-(1-羟基-乙基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.25克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中，在0℃，在一层氩气下加入三苯膦(2.6克)、叠氮酸(约2.5摩尔当量的二氯甲烷溶液，根据Fieser和Fierser，Reagents for Organic Synthesis，Vol.1，pg.446；Wiley，New York的方法制备)和偶氮二羧酸二乙酯(1.72克)。约10分钟后，减压除去溶剂，用硅胶(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的无色油状产物。
实施例42(方法15)[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在(3-氯-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(10.0克)的三乙胺(120毫升)的去氧溶液中加入1-二甲基氨基-2-丙炔(2.82克)、氯化二(三苯膦)钯(II)(0.4克)、和碘化亚铜(0.054克)。氩气下，室温搅拌混合物约6小时，然后短时间加热(约10分钟)至60℃。然后冷却反应混合物，滤过硅藻土，减压蒸发除去溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用无色硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，用硅胶(用80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到纯化的琥珀色油状产物，它在放置中固化。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-二甲基-胺4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苄腈二甲基-[3-(4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-胺实施例43(方法16)[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4.0克)的二氯甲烷(30毫升)的冰冻溶液中分小量加入3-氯过苯甲酸(2.34克)。0℃搅拌反应物20分钟后，将混合物通过20重量当量的碱性氧化铝(Brockmann Grade I，150目)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱N-氧化物。合并所有含所要的胺N-氧化物的组分，减压蒸发至接近干燥。连续用小部分甲醇(约50毫升)处理3次，然后减压蒸发至接近干燥，通过加入甲醇将溶液体积调节到250毫升。然后将N-氧化物的甲醇溶液加热至回流约15小时，然后冷却，减压蒸发溶剂至干。用硅胶(用80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的淡黄色固态产物。
实施例44(方法17)(3-氯-4-异噁唑-5-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用盐酸羟胺(122毫克)处理[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(270毫克)的二噁烷(3毫升)溶液，室温搅拌混合物10日。用乙酸乙酯稀释混合物，用水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液连续洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，用硅胶(用33％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的剩余物，得到所要的无色固态产物。
实施例45(方法18)[3-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯用水合肼(0.25毫升)处理[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(250毫克)的乙醇(1.25毫升)溶液，室温搅拌混合物3小时。然后用30毫升乙醚稀释混合物，用水洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，用硅胶(用67％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的剩余物，得到所要的油状产物。
实施例46(方法19A)N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺在N-(氯乙酰基)-2-氯-4-硝基苯胺(3.80克)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入硫代吗啉(10毫升)，放置溶液1小时。将反应混合物倒入水中，收集淡黄色固体，然后从热的2-丙醇中重结晶，得到淡黄色晶状固体。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物(4-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯-氨基甲酸叔丁酯{4-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-二丙基氨基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-二乙基氨基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺2-氮杂环庚-1-基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺实施例47(方法19B)N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙硫基)乙酰胺在N-(氯化乙酰基)-2-氯-4-硝基苯胺(3.01克)的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)的溶液中加入粉末状碳酸钠(6.0克)和2-二甲基氨基乙硫醇盐酸盐(6.0克)。25℃搅拌混合物1小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用无水碳酸钾干燥乙酸乙酯溶液，减压浓缩，得到油。从甲苯-己烷(3∶1)重结晶，得到淡黄色固态晶状固体。
实施例48(方法20)(4-叔丁氧基羰基氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯在1，1-羰基-二-(1，2，4)-三唑(4.0克)的二氯甲烷(40毫升)悬液中用20分钟滴加入(4-氨基-3-氯-苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.0克)的二氯甲烷(45毫升)溶液。室温搅拌混合物30分钟，在该时间点形成沉淀。在该混合物中加入哌啶乙醇(6.6毫升)和四氢呋喃(20毫升)，以维持均相。加热回流过夜后，冷却反应物，然后倒入水中，分离有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液，过滤并减压浓缩，得到粗油，用硅胶(用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)层析纯化，得到所要的白色泡沫状产物。
实施例49(方法21)5-苯基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸甲酯用4-甲基苯磺酰叠氮(1.3克)和三乙胺(1.6克)处理苯甲酰基乙酸乙酯(1.1克)的乙腈(10毫升)溶液。室温搅拌过夜后，减压浓缩反应物，用乙酸乙酯溶解得到的粗产物，并用1N氢氧化钠洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到黄色油。用二氯甲烷溶解该油，滤过水合硅酸镁，用二氯甲烷洗脱，得到部分纯化的无色油状重氮酮。将从上得到的重氮酮样品(1.2克)溶于甲苯(25毫升)，用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(2.8克)处理，加热反应物至回流。3小时后，将反应物冷却至室温，加到硅胶垫上，用二氯甲烷洗脱。减压除去溶剂后，用硅胶(用30％乙醚的石油醚溶液作为洗脱液)层析，纯化得到的油，然后从己烷中重结晶，得到所要的淡黄色针状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物5-苯基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸乙酯5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸甲酯实施例50苯甲酰基乙酸乙酯氨基脲将苯甲酰基乙酸乙酯(5.0克)溶于甲醇(10毫升)，迅速加到热的氨基脲盐酸盐(29克)的水(130毫升)溶液中。在该溶液中加入吡啶(4.1克)，然后加热至回流5分钟，将反应混合物冷却到-20℃过夜。过滤收集得到的固体缩氨基脲，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到所要的白色晶状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物(Z)-3-[(氨基羰基)腙基]-4，4，4-三氟丁酸乙酯3-[(Z)-2-(氨基羰基)腙基]-3-苯基丙酸乙酯3-[(E)-2-(氨基羰基)腙基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯实施例515-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸乙酯在0℃搅拌苯甲酰基乙酸乙酯缩氨基脲(2.5克)的纯亚硫酰氯(5毫升)溶液1小时。然后加入二氯甲烷(25毫升)，用饱和碳酸氢钠缓慢破坏过量的亚硫酰氯。过滤除去淬灭时形成的沉淀，用二氯甲烷萃取滤液。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。用硅胶(用50％己烷的二氯甲烷溶液作为洗脱液)层析，得到所要的无色油状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酯4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸乙酯4-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸乙酯实施例524-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸将4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酯(1.7克)溶于甲醇(15毫升)，并用1N氢氧化钠(16毫升)处理。室温搅拌1小时后，用浓盐酸(1.5毫升)处理反应物，并减压浓缩。用乙醚萃取得到的混浊水层2次，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩，得到所要的白色粉末状化合物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物3-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酸5-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸噻唑-4-羧酸4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸实施例53(方法25)三氟-甲磺酸4-氯-5-甲氧基-2-硝基苯酯在4-氯-5-甲氧基-2-硝基苯酚(6.5克)的二氯甲烷(150毫升)的溶液中，在0℃，在氩气下加入三乙胺(10克)，然后加入三氟甲磺酸酐(13.5克)的二氯甲烷(30毫升)溶液。0℃搅拌溶液10分钟，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将剩余物溶于20％二氯甲烷的己烷溶液，并通过硅酸镁水合物短柱(用20％二氯甲烷的己烷溶液作为洗脱液)。合并含有组分的产物，减压蒸发除去溶剂，得到所要的黄色油状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物三氟-甲磺酸4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯酯三氟-甲磺酸4-氯-2-硝基-苯酯三氟-甲磺酸2-氯-6-硝基-苯酯实施例54(方法26)[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯搅拌[4-(3-氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(505毫克)、氰基硼氢化钠(250毫克)、乙酸(3滴)和40％甲醛水溶液(4毫升)的1∶2四氢呋喃-甲醇(15毫升)溶液15分钟，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，萃取入乙酸乙酯。用无水碳酸钾干燥乙酸乙酯溶液，减压浓缩，得到固体，用乙腈重结晶，得到淡粉红色晶状固体。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物[4-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺N-(3-氯-5-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺实施例55(方法27)N-(4-氨基苯基)-2-羟基苯甲酰胺在乙酸2-(4-氨基苯基氨基甲酰基)苯酯(580毫克)的甲醇(10毫升)溶液中加入饱和碳酸氢钠(2毫升)和水(3毫升)。将混合物在80℃加热30分钟，然后倒入半饱和的氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，减压浓缩，得到油，然后该油和乙醚共研磨，得到所要的白色固态产物。
实施例56(方法28)[4-(3-(羟基苯甲酰基氨基)苯基)}氨基甲酸叔丁酯在乙酸3-(4-氨基苯基氨基甲酰基)苯酯(4.34克)的甲醇(75毫升)溶液中加入0.1N氢氧化钠水溶液(25毫升)和四氢呋喃(25毫升)。40℃加热该溶液30分钟，然后冷却，倒入1M盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，减压浓缩，得到白色固体，进一步通过和乙醚共研磨纯化。
实施例57(方法29)N-(4-氨基苯基)-2-羟基甲基苯甲酰胺在N-(4-氨基苯基)邻苯二甲酰亚胺(332毫克)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入硼氢化锂(1.0克)，25℃搅拌该混合物1小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，减压浓缩，得到白色泡沫，当它和乙醚共研磨时，得到所要的白色粉末状产物。
实施例58(方法30)(3-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3-氨基-5-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.32克)的甲苯(10毫升)溶液中加入甲醛水溶液(37％，1.5毫升)，然后加入10％钯碳(0.50克)，在氢气下搅拌混合物约15小时。然后将溶液滤过硅藻土，减压浓缩滤液。用硅胶(用50％二氯甲烷的己烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的白色固态产物。
实施例59(方法35)N-(4-{3-[3，5-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺在乙酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酯(0.16克)的1∶1四氢呋喃和甲醇(2.5毫升)的混合物溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1毫升)，室温搅拌混合物约2小时。然后将溶液倒入2M盐酸水溶液(3毫升)中，萃取入乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，将剩余物用乙醚研磨，得到所要的白色固态产物。
实施例60(方法36){4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酸在{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酸乙酯(0.29克)的1∶1四氢呋喃和甲醇(4毫升)的混合物溶液中加入1N氢氧化钠(2毫升)，室温搅拌混合物约2小时。然后将溶液倒入2M盐酸水溶液(5毫升)中，萃取入乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥萃取物。减压蒸发除去溶剂，将剩余物和乙醚共研磨，得到所要的白色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酸{2-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)硫脲基]-4-氯-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)硫脲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸实施例61(方法37)苯甲酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-苯氧基}-乙酯苯甲酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯苯氧基}-乙酯在N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺(0.20克)的吡啶(2毫升)和四氢呋喃(0.5毫升)的冰冷溶液中加入苯甲酰氯(0.08克)，0℃搅拌混合物1.5小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用2％盐酸洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，然后用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，用硅胶(用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，合并含有产物的洗出分，减压蒸发，从丙酮-己烷中重结晶剩余物，得到所要的白色粉末状产物。
实施例62(方法38)甲磺酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酯在N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺(0.20克)的吡啶(2毫升)和四氢呋喃(0.5毫升)的冰冷溶液中加入甲磺酰氯(0.11克)，0℃搅拌混合物45分钟。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用2％盐酸洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂后，从丙酮-己烷中重结晶剩余物，得到所要的白色粉末状产物。
实施例63(方法39)N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺在甲磺酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯苯氧基}-乙酯(0.33克)的四氢呋喃(6毫升)溶液中加入二甲胺水溶液(8.8M，0.5毫升)，室温搅拌混合物5日。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，用硅胶(用纯甲醇作为洗脱液)层析剩余物。减压蒸发合并的含产物的洗出分，从乙腈中重结晶剩余物，得到所要的白色粉末状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺苯甲酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酯实施例64(方法40)呋喃-2-羧酸(4-{3-[4-(1-氨基-乙基)-3-氯-苯基]-硫脲基}-苯基)-酰胺在二水合氯化锡(II)(0.25克)的甲醇(2.5毫升)溶液中加入呋喃-2-羧酸(4-{3-[4-(1-叠氮-乙基)-3-氯基-苯基]-硫脲基}-苯基)-酰胺(0.22克)，室温下搅拌溶液约15小时。用乙酸乙酯稀释溶液，连续用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂后，用硅胶(用8％甲醇的含有1％三乙胺的二氯甲烷溶液作为洗脱液)层析剩余物，得到所要的黄色固体产物。
实施例65(方法41)[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-异硫氰酸基-苯基)-酰胺在1，1′-硫代羰基二咪唑(7.28克)的四氢呋喃(50毫升)的冰冻溶液中加入[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)酰胺(9.0克)的四氢呋喃(100毫升)溶液。约1小时后，蒸发除去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯。加入乙醚来沉淀粗产物，然后通过过滤收集粗产物，溶于二氯甲烷，通过水合硅酸镁垫。除去溶剂后，用乙酸乙酯-己烷重结晶剩余物，得到所要的淡黄色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物2-氟-N-(4-异硫氰酸基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-异硫氰酸基-苯基)-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-异硫氰酸基-苯基)-酰胺噻唑-4-羧酸(4-异硫氰酸基-苯基)-酰胺实施例66(方法42)N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺在3-氨基-5-溴-三氟甲苯(1.0克)的去气(氩)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入二-(三-邻甲苯膦基)钯(0.15克)、二甲基胺的四氢呋喃溶液(2M，4.2毫升)和二(三甲基硅烷基)氨化锂的四氢呋喃溶液(1M，10.4毫升)。在密封容器中将反应混合物加热至100℃，约2.5小时，来完成反应。然后冷却混合物至室温，加入水来淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。萃取产物3次，到5％盐酸中，然后一边冷却，一边加入5N氢氧化钠水溶液碱化合并的酸萃取物。然后用乙酸乙酯萃取该碱性溶液，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发至干。用硅胶(用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的剩余物，得到所要的浅褐色固态产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯胺3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯胺3-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯胺3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯胺N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺N-异丁基-N-甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺N-丁基-N-甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺实施例67(方法43)(3-异丁基-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在含有四氢呋喃(5毫升)的密封试管(封有橡皮隔膜塞，并在干冰丙酮浴中冷却)中冒泡通入异丁烯约5分钟。加入9-硼杂二环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液(0.5M，11毫升)，用聚四氟乙烯帽封闭容器，缓慢温至室温，在室温下保温约2.5小时。然后重新在干冰-丙酮浴中冷却混合物，用橡胶隔膜塞代替聚四氟乙烯帽，一边排气，一边将氩气冒泡通入混合物，来除去过量的异丁烯。加入(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.7克)的四氢呋喃(12毫升)溶液，然后加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.12克)，然后加入3N氢氧化钠水溶液。再次用聚四氟乙烯帽密封容器，然后加热到65℃约15小时。然后将混合物冷却至室温，用己烷稀释，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。用硅胶(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)层析得到的油，得到所要的白色粉末状产物。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物[3-(2-甲基-丁基)-5-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(3-异丁基-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯实施例68(方法44)2-(3，5-二氯-苯硫基)-乙基胺在(3，5-二氯苯硫基)乙腈(1.2克)的3.0毫升乙二醇二甲醚溶液中加入0.61毫升10M二甲基硫醚硼烷复合物，加热混合物至回流0.5小时。在冰浴中冷却反应物，加入2.0毫升水和2.0毫升浓盐酸。加热该化合物至回流0.5小时。然后冷却并用5N氢氧化钠碱化澄清溶液，用乙醚萃取。用碳酸钾干燥醚萃取物，过滤并浓缩，得到1.0克无色油。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物2-(3-溴-苯硫基)-乙基胺2-(4-溴-苯氧基)-乙基胺2-(4-碘-苯氧基)-乙基胺2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基胺2-(3-氯-苯硫基)-乙基胺2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙基胺3-(4-溴-苯基)-丙基胺2-(2-氟-苯氧基)-乙基胺2-(2-氯-苯氧基)-乙基胺
2-(3-溴-苯氧基)-乙基胺2-(3-氟-苯氧基)-乙基胺2-(3-碘-苯氧基)-乙基胺2-(3，5-二氯-苯硫基)-乙基胺2-苯硫基-乙基胺1-(2-氯-苯基)-乙基胺实施例69(方法45)N-(1-萘-2-基-乙基)-甲酰胺在190℃加热2-乙酰基萘(3.0克)、甲酸铵(11.0克)、甲酸(3.3毫升)和甲酰胺(3.5毫升)的混合物3小时。冷却混合物，倒入水中，用乙醚萃取。用无水碳酸钾干燥醚萃取物，过滤，浓缩，得到黄色油，用甲苯-己烷重结晶，得到白色固体，1.97克。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物N-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-甲酰胺N-(1-萘-2-基-乙基)-甲酰胺实施例70(方法46)1-(2-萘基)乙基胺加热N-(1-萘-2-基-乙基)-甲酰胺(1.12克)、乙醇(10毫升)和5N氢氧化钠(10毫升)的混合物至回流1小时。冷却混合物，倒入水中，用乙醚萃取。用无水碳酸钾干燥醚溶液，过滤并浓缩，得到淡黄色油状产物(0.95克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基胺[3-(1-氨基-乙基)-苯基]-二甲基-胺3-(1-氨基-乙基)-苄腈实施例71(方法47)
1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(ethenone)O-甲基-肟将盐酸甲氧基胺(2.33克)加到3′-(三氟甲基)-乙酰基苯(1.5克)的乙醇(20毫升)和吡啶(2毫升)溶液。加热溶液至回流45分钟，然后冷却反应混合物，减压浓缩，在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到所要的无水油状产物(1.61克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物3，5-二-三氟甲基-苯甲醛肟1-(4-氟-苯基)-丙-1-酮O-甲基肟1-(2-氯-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-溴-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-氯-苯基)-乙酮O-甲基肟1-对甲苯基-乙酮O-甲基肟1-(4-氟-苯基)-戊-1-酮O-甲基肟1-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙酮O-甲基肟1-邻甲苯基-乙酮O-甲基肟3-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-苄腈4-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-苄腈1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-呋喃-2-基-乙酮O-甲基肟1-吡啶-4-基-乙酮O-甲基肟1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酮O-甲基肟1-噻吩-3-基乙酮O-甲基肟(4-氟-苯基)-苯基-甲酮O-甲基肟
1-(4-甲氧基苯基)乙酮O-甲基肟1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟4-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺4-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺1-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酮O-甲基肟4-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-N，N-二丙基-苯磺酰胺2-氟-N-[4-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-1-乙酮O-甲基肟1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1-乙酮O-甲基肟1-[1，1′-联苯基]-4-基-1-乙酮O-甲基肟1-(4-甲基苯基)-1-乙基酮O-甲基肟1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(2，4-二氯苯基)乙酮O-甲基肟1-(2，4-二甲基苯基)乙酮O-甲基肟1-[2，4-二(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(3-溴苯基)乙酮O-甲基肟1-(3-甲基苯基)乙酮O-甲基肟1-[4-(4-吗啉基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(2-氯-4-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(3，4-二氟苯基)乙酮O-甲基肟1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[2-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟
1-(2，4-二氟苯基)乙酮O-甲基肟1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(3，4-二氯苯基)乙酮O-甲基肟1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(2，5-二氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(3，4-二溴苯基)乙酮O-甲基肟1-(2-溴苯基)乙酮O-甲基肟实施例72(方法48)1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺将硼氢化钠(1.17克)缓慢加到含有四氯化锆(1.8克)的四氢呋喃(27毫升)溶液的烧瓶中。加入1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟(1.34克)的四氢呋喃(7.7毫升)溶液，25℃搅拌得到的溶液12小时。然后将反应混合物冷至0℃，缓慢加入水(16毫升)。加入过量氢氧化铵，用乙酸乙酯萃取溶液2次。用1N盐酸洗涤有机层2次。用氢氧化钠碱化水(酸)层，用乙酸乙酯萃取2次。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到所要的黄色油状产物(0.20克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物1-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺1-(4-氟-苯基)-丙基胺1-萘-2-基-乙基胺4-(1-氨基-乙基)-苄腈1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺1-丙炔-2-基-吡咯烷1-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺
1-间甲苯基-乙基胺1-(2-溴-苯基)-乙基胺1-邻甲苯基-乙基胺C-(4-氟-苯基)-C-苯基-甲基胺1-(4-氟-苯基)-戊基胺1-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基胺1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(3-溴-苯基)-乙基胺1-(3-氯-苯基)-乙基胺[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-二甲基-胺1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基胺1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基胺1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-丁胺或1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]丁基胺1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-戊胺1-(4-甲基苯基)乙胺1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(3-甲基苯基)乙胺1-(3，4-二氯苯基)乙胺1-(2-溴-苯基)-乙基胺1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(3-溴-苯基)-乙基胺1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙基胺4-(1-氨基-乙基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺1-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙基胺1-喹啉-6-基-乙基胺1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基胺4-[(1S)-1-氨基乙基]苄腈(S)-α-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲胺(S)-α-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲胺
1-联苯-4-基-乙基胺1-(4-氟-苯基)-乙基胺1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙胺N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]苯基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(2，4-二氯苯基)乙基胺1-(2，4-二甲基苯基)乙基胺1-[2，4-二(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(2-氯-4-氟苯基)乙基胺1-(3，4-二氟苯基)乙基胺1-(4-溴-2-氟苯基)乙基胺1-(3-氟苯基)乙基胺1-(2，4-二氟苯基)乙基胺1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(3-氯-4-氟苯基)乙基胺1-(4-氯-3-氟苯基)乙基胺1-(3，4-二溴苯基)乙基胺1-(2-溴-4-氟苯基)乙胺1-(2-溴-4-氟苯基)乙基胺实施例73(方法49)(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-乙腈用固体碳酸钾(7.7克)处理2-氟-5-三氟甲基苯酚(25克)的试剂级丙酮(0.55L)溶液，然后迅速加入纯溴乙腈(10毫升)。剧烈搅拌不均匀混合物约20小时，然后将其倒入水中，萃取入乙醚。用饱和氯化钠洗涤合并的醚萃取物，并用无水碳酸钾干燥。过滤并减压浓缩，得到淡橙色固体，然后用硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到所要的白色固态产物(28.3克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物(3-溴-苯硫基)-乙腈(3-氯-苯硫基)-乙腈(4-碘-苯氧基)-乙腈(3-三氟甲基-苯硫基)-乙腈(3，5-二氯-苯硫基)-乙腈(3，4-二氯-苯硫基)-乙腈(3，4-二氯-苯氧基)-乙腈(2-氟-苯氧基)-乙腈(3-氟-苯氧基)-乙腈(2-氯-苯氧基)-乙腈(3-溴-苯氧基)-乙腈(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-乙腈(3-碘-苯氧基)-乙腈(4-溴-苯氧基)-乙腈实施例74(方法50)甲苯磺酸3-氟-5-三氟甲基苯乙基胺在室温下，以40psi，使用200毫克10％钯碳催化剂，氢化2.5克3-氟-5-三氟甲基苯基乙腈和2.34克(12.3毫摩尔)对甲苯磺酸的75毫升乙二醇一甲醚溶液3小时。滤去催化剂，蒸发溶剂至体积一半。放置后，所要的3-氟-5-三氟甲基苯乙基胺的对甲苯磺酸盐结晶。过滤收集白色晶体4.26克(91％)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物2-(3，5-二氟-苯基)-乙基胺2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(3，4-二氟-苯基)-乙基胺
2-(2-氟-苯基)-乙基胺2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基胺实施例75(方法51)(4-氨基甲基-2-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺将4-二甲基氨基-3-三氟甲基苄腈(0.35克)的四氢呋喃(2毫升)溶液在0℃缓慢加到氢化锂铝(0.1克)的四氢呋喃(2毫升)悬液中，并在氩气下搅拌2小时。在0℃缓慢加入水(0.1毫升)，然后是5％氢氧化钠(0.1毫升)和水(0.3毫升)。过滤得到的灰色固体，用四氢呋喃洗涤。收集滤液，减压浓缩，用硅胶(用15％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)层析得到的油，得到所要的淡橙色油状产物(0.164克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苄基胺(4-氨基甲基-2-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苄基胺(3-氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺[3-(2-氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-二甲基-胺[4-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯基]-二甲基-胺实施例76(方法52)3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛将二异丁基氢化铝(10毫升1M二氯甲烷溶液)在0℃滴加到3-二甲基氨基-5-三氟甲基苄腈(1.06克)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，搅拌混合物2小时。在0℃，缓慢加入饱和的酒石酸钠钾水溶液(8毫升)，搅拌溶液1.5小时。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到所要的黄色固态产物(0.97克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛
4-二甲基氨基-3-甲基-苯甲醛实施例77(方法53)二甲基-[3-(2-硝基-乙烯基)-5-三氟甲基-苯基]-胺将硝基甲烷(0.473克)加到3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛(0.885克)和乙酸铵(0.339克)的乙酸(3.4毫升)溶液中，110℃加热溶液6小时。将反应混合物冷却至0℃，滤出形成的固体，用1∶1水-乙酸洗涤。该固体从乙醇中重结晶，得到所要的红色固态产物(0.39克)。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物二甲基-[3-(2-硝基-乙烯基)-5-三氟甲基-苯基]-胺二甲基-[2-甲基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯基]-胺实施例78(方法54)3-(4-溴-苯基)-丙腈将偶氮二羧酸二乙酯(5.2克)在0℃滴加到4-溴-苯乙基醇(2.01克)和三苯膦(7.9克)的乙醚(16毫升)的溶液中。搅拌反应混合物10分钟，加入丙酮合氰化氢(2.6克)的乙醚(10毫升)溶液。0℃搅拌澄清橙色溶液5分钟，然后在25℃搅拌12小时。然后过滤反应混合物，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液，用硅胶(用10％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液)层析，得到所要的淡黄色油状产物(2.04克)。
实施例79(方法55)3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯在异氰基乙酸乙酯(5.0克)的乙醇(100毫升)溶液中滴加N，N-二甲基-甲酰胺缩二甲醇(6.5克)，搅拌10分钟以上。搅拌反应物24小时，蒸发乙醇。得到的油通过硅酸镁，使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂。除去溶剂，从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到的油，得到淡黄色针状物，3.0克。
实施例80(方法56)4-乙氧基羰基噻唑用硫化氢气体处理3-二甲基氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯(1.0克)和三乙胺(3.0克)的四氢呋喃(30毫升)溶液，直到起始材料被消耗完。浓缩混合物至油状，用柱层析纯化，使用二氧化硅和25％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液。分离油状的纯化的物质(0.61克)。
实施例81(方法34)N-{4-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-2-氟-苯甲酰胺用5-氯-2，4-二甲氧基苯基异氰酸酯(0.40克)处理N-(4-氨基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺(0.43克)的乙腈(4毫升)悬液。混合物变成溶液，放置12小时。形成白色固体，过滤收集(0.79克)。[M+H]444。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物
实施例91(方法31)N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羧酰基]-氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺将N-(5-异硫氰酸基-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺(0.36克)和(S)-α-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲胺(0.36克)的混合物和乙腈(10毫升)一起加热，直到所有固体溶解。放置溶液12小时，形成白色固体，过滤收集(0.40克)。[M+H]520。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物
实施例815(方法32)[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(2，5-二氯-苯基)-硫脲基]-苯基}-酰胺在2，5-二氯苯胺(0.16克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入新鲜制备的1，1′-硫代羰基二咪唑(0.20克)，室温搅拌混合物约30分钟。在反应烧瓶中加入[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)酰胺(0.22克)，搅拌混合物约6小时。然后减压蒸发除去溶剂，加入温乙腈(3毫升)。15小时后，过滤混合物，用乙腈，然后用乙醚洗涤收集的沉淀，风干，得到所要的白色粉末状产物。使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物
实施例871(方法33)[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-苯基}-酰胺在3，5-二氯苯胺(0.16克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入新鲜制备的1，1′-硫代羰基-二-(1，2，4)-三唑(0.20克)，室温搅拌混合物约30分钟。在反应烧瓶中加入[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)酰胺(0.22克)，搅拌混合物约6小时。然后减压蒸发除去溶剂，加入温热乙腈(3毫升)。15小时后过滤混合物，用乙腈，然后用乙醚洗涤收集到的沉淀，风干，得到所要的白色粉末状产物。[M+H]424。
使用上述程序和合适的起始材料制备了下列化合物
实施例971(方法57)1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇在0℃的4-氟苯甲醛(2.0克)的乙醚(40毫升)溶液中边搅拌边滴加溴化异丙基镁(2.0M，9.6ml)。1.5小时后，用氯化铵水溶液淬灭反应，用乙醚萃取。用饱和氯化钠洗涤乙醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油。用硅胶层析纯化油，用10％二氯甲烷-己烷洗脱，得到黄色油状产物(1.76克)。
实施例972(方法58)1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮在0℃的1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(1.6克)的丙酮(10毫升)溶液中边搅拌边滴加Jones试剂(20ml)。10分钟后，加入异丙醇破坏过量Jones试剂。加入乙醚，然后加入无水镁，过滤混合物，蒸发得到黄色油状产物(1.2克)。
实施例973(方法59)3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苄腈在3-二甲基氨基-5-三氟甲基溴苯(7.3克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入氰化亚铜(2.7克)，回流加热混合物12小时。用水(40毫升)稀释反应物，加入二氯甲烷。用浓氢氧化铵，然后用水洗涤二氯甲烷组分。用无水硫酸镁干燥溶液，浓缩，得到黄色固体，将其在己烷中重结晶，得到黄色固体(4.7克)。
测试了上述化合物作为疱疹病毒抑制剂的活性。
人巨细胞病毒产量分析。用HCMV野生型(通常以相当于0.2的感染复数)在抑制剂(不同浓度)的存在下感染人包皮成纤维细胞单层培养物。感染后3日，通过收集和滴定在12-孔培养板中培养的人包皮成纤维细胞病毒(在无抑制剂存在下进行)，测定在这些培养物中产生的病毒总量。感染2周后定量噬斑。通过在存在化合物的情况下，和无化合物存在下的滴度比较病毒产量滴度的减少，鉴定出HCMV的抑制剂。在该试验中，一种抑制剂的相对抗HCMV-活性通常通过计算IC50或IC90值(即，分别将病毒产量减少50％或90％所需的化合物量)来确定。表I描述了针对HCMV测定的化合物的IC50数据。
微量滴定板试验。在抑制剂化合物存在下，用一种HCMV重组突变病毒(其基因组含有原核β-葡糖醛酸酶基因(Jefferson，R.A.，S.M.Burgess，和D.Hirsh，1986，来自大肠杆菌、作为基因融合标记的β-葡糖醛酸酶，Proc.Natl.Acad.Sci.USA838447-8451)，其表达受病毒启动子控制)，感染人包皮成纤维细胞的96-孔板培养物。这种病毒的一个例子是RV145病毒(Jones，T.R.，V.P.Muzithras和Y.Gluzman1991，人巨细胞病毒基因组的置换诱变US10和US11基因产物是非必需的，J.Virol.655860-5872)。由于它处在病毒启动子的控制下，β-葡糖醛酸酶表达在该试验中是HCMV生长和复制的间接指标。在感染后96小时，制备感染的细胞裂解物(用50mM磷酸钠[pH7.0]，含有0.1％Triton X-100和0.1％十二烷基硫酸钠)，用酶底物(当切开时，得到能在分光光度计下用显色法测量或在显微荧光计下用荧光检测的产物)测定β-葡糖醛酸酶活性。这些底物的例子分别是对硝基苯基-β-D-葡糖苷酸和甲基繖形基葡糖苷酸。用HCMV基因组常驻β-葡糖醛酸酶基因的表达和无抑制剂时相比的减少指示抗病毒化合物的存在。这样，在该试验中发色团或荧光团产物的产生相应减少。该试验使用不同量的抑制剂化合物产生的数据也用来估算抑制剂化合物的IC50。
HSV抗病毒(ELISA)试验在96-孔组织培养板上，以每孔100微升补充了2％胎牛血清(FBS)的组织培养基DMEM(Dulbecco的改良Eale培养基)，其中含3.5×104Vero细胞(ATCC#CCL-81)。37℃培养过夜(在5％CO2中)后，用HSV-1(感染复数相当于0.006)感染前30分钟，不处理，或用测试化合物(不同浓度)或参照的标准药物对照处理细胞。感染后在37℃(在5％CO2中)温育约24小时后，固定细胞用于ELISA试验。第一抗体是小鼠抗-HSV糖蛋白D单克隆第一抗体，而二抗是和β-半乳糖苷酶连接的山羊抗-小鼠IgG。因此，通过加入甲基繖形基β-D-半乳糖苷(Sigma #M1633)底物后，在显微荧光计(激发365纳米，发射450纳米)上定量4-甲基繖形酮荧光切割产物，测定病毒复制程度。通过比较无化合物时获得的荧光和有化合物时获得的荧光，确定测试化合物的抗病毒活性(IC50)。表I显示了数据。
VZV抗病毒(ELISA)试验为了产生在试验中使用的原种VZV，用VZV株Ellen(ATCC #VR-1367)以低感染复数(小于0.1)感染人包皮成纤维(HFF)细胞，并在37℃(5％CO2)中温育过夜。过夜温育后，收集未感染和感染了VZV的HFF感染细胞的混合物，并加到96-孔培养板的每个孔中去(100微升补充有2％FBS的DMEM中含3.5×104个细胞)，每个孔含有测试化合物或参照的标准药物对照(于每孔的100微升补充了2％FBS的DMEM中)。在37℃(5％CO2)培育这些细胞3日，然后固定用于ELISA试验。第一抗体是小鼠抗-VZV糖蛋白II单克隆抗体(Applied Biosystems，Inc.#13-145-100)，二抗是和β-半乳糖苷酶连接的山羊抗-小鼠IgG。因此，通过加入甲基繖形基β-D-半乳糖苷(Sigma #M1633)底物后，在显微荧光计(激发365纳米，发射450纳米)上定量4-甲基繖形酮荧光切割产物，测定病毒复制程度。通过比较无化合物时获得的荧光和有化合物时获得的荧光，确定测试化合物的抗病毒活性(IC50)。表I显示了数据。
表1描述了化合物对疱疹病毒测试得到的IC50数据。实施例IC50IC50 抑制％ IC50μg/ml (μg/ml) 10μg/ml (μg/ml)HCMV HSV VZVVZV426 1.6＞10 2 1.8427 0.8＞10 21 1.2428 ＞10 ＞10 0 ＞104291 ＞10 0 ＞10443 ＞10 ＞10 0 ＞104444 80 ＞10471 0.03 ＞10 27 ＞104807 ＞10 42 ＞104835 1.2 45 ＞10520 0.3212 38 ＞10525 0.018 2.5 39 ＞10593 ＞0.5 10 ＞10608 ＞0.59 ＞10609 1.5 8 ＞10629 0.5＞10 ＞10632 ＞10 ＞10 ＞10633 0.34 ＞10 ＞10634 0.12 ＞10 ＞10649 0.02 ＞10 0.5658 ＞0.510659 ＞0.5 ＞10660 ＞0.510802 ＞10 ＞10 7.3803 ＞10 ＞10 ＞7.5804 ＞10 ＞10 5.78058 ＞10 1.61093 ＞10 ＞10 ＞101094 ＞10 ＞10 ＞7.51095 2.4＞10 7.11096 5.7＞10 6.71097 4 ＞10 5.501098 3.5 9 3.801099 5.6＞10 ＞7.51100 4.6＞10 7.31101 ＞10 ＞10 1因此，本发明的化合物是疱疹病毒(包括HCMV、VZV和HSV)生长和复制的强效抑制剂，有效抑制病毒产量。
根据本发明，可将本发明的化合物以有效量施给感染疱疹病毒(包括HCMV、VZV和HSV)的病人，来抑制病毒。因此，本发明的化合物可用于改善或消除哺乳动物(包括但不限于人)的疱疹病毒感染症状。
本发明的化合物可以纯的或和常规药物学载体一起施给病人。
可使用的固体载体包括一种或多种物质，它们也作为芳香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩辅料、粘合剂或片剂-分裂剂或胶囊化材料。以粉末形式，载体可以是极细固体，它与极细的活性成分混合。以片剂形式，活性成分和合适比例的具有所需压缩性能的载体混合，并被压成所要的形状和大小。粉末和片剂优选含有达99％的活性成分。合适的固态载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素/甲基纤维素、羧酸甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液相载体可用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶于或悬浮在药物学上可接受的载体，如水、有机溶剂、两者的混合物或药物学上可接受的油或脂中。液相载体可含有其它合适的药物学添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、除臭剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。口服或胃肠外施药合适的液相载体包括水(特别是含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物，和油(如分级的椰子油和花生油)。对于胃肠外施药，载体还可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液相载体用于胃肠外施用的无菌液体形式组合物。
可肌肉内、腹膜内或皮下注射使用无菌液体或悬液形式的液态药物组合物。还可静脉内施用无菌溶液。口服施药可以是液态或固态组合物形式的。
优选药物组合物是单剂形式，如片剂或胶囊。这种形式的组合物再分成含有适量的活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装的粉末、小管、安瓿、预装针筒或含有液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或可以是适量的任何包装形式的这些组合物。
必需由参与的医生按照个人情况在疱疹病毒感染的治疗中确定所用的治疗有效的剂量。有关的因素包括病人的情况、年龄和体重。本发明治疗疱疹病毒感染的新方法包括对个体(包括人类)施用有效量的至少一种式I的化合物，或其无毒的、药物学上可接受的盐。可口腔、直肠、胃肠外或外用(对皮肤或粘膜)施用这些化合物。一般的每日用量由具体化合物、治疗方法和病人情况决定。一般的每日用量对于口服是0.01-1000毫克/公斤，优选0.5-500毫克/公斤，对于胃肠外施用是0.1-100毫克/公斤，优选0.5-50毫克/公斤。
权利要求
1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有下式 其中A是杂芳基；R9-R12分别是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的全卤烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、或氰基，或R9和R10或R11和R12可合起来形成5-7个碳原子的芳基；W是O、NR6、或不存在；G是芳基或杂芳基；X是一键、-NH、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基氨基、或(CH)J；和J是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；和n是1-6的整数；或其药物学上的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻吩基或2，3-二氢化茚基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是3-吡啶基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是取代的。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A被一个或多个取代基取代，所述取代基选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的全卤烷基、3-10个碳原子的环烷基、3-10个碳原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z，其中R6和R7分别是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全卤烷基或芳基；R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全卤烷基、3-10个碳原子的环烷基、3-10元的杂环烷基、芳基或杂芳基，或R7和R8合起来形成3-7元的杂环烷基；W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4个碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；n是1-6。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A被一个或多个取代基取代，所述取代基分别选自卤素或1-6个碳原子的烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9-R12中一个或多个分别是氢、卤素、甲基、甲氧基和氰基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R9每一个是氢。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G是呋喃基或噻二唑基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G是1，2，3-噻二唑基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G是2-呋喃基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是键。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是低级烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-2-基-硫脲基)-苯基]-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-4-基-硫脲基)-苯基]-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-3-基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-嘧啶-4-基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(1-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺呋喃-2-羧酸{4-[3-(1-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-硫脲基]-苯基}-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-3-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸[4-(3-吡啶-3-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸[4-(3-(2，3-二氢化茚-1-基)-硫脲基)-苯基]-酰胺呋喃-2-羧酸[4-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸[4-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基)-苯基]-酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-3-基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-2-基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-4-基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-3-基甲基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-{4-[3-(1H-吲唑-5-基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺N-{4-[3-(1-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-硫脲基]-苯基}-2-氟-苯甲酰胺2-氟-N-[4-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基)-苯基]-苯甲酰胺2-氟-N-{4-[3-(1-呋喃-2-基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺2-氟-N-{4-[3-(1-吡啶-4-基-乙基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺2-氟-N-(4-{3-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-硫脲基}-苯基)-苯甲酰胺；和2-氟-N-{4-[3-(1-硫代苯-3-基-乙基)-硫脲基]-苯基}-苯甲酰胺；和其药物学上的盐。
15.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有下式的化合物 其中A是杂芳基；R9-R12分别是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的全卤烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、或氰基，或R9和R10或R11和R12可合起来形成5-7个碳原子的芳基；W是O、NR6、或不存在；G是芳基或杂芳基；X是一键、-NH、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基氨基、或(CH)J；和J是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；和n是1-6的整数；或其药物学上的盐，和药物学上可接受的载体或稀释剂。
16.一种抑制疱疹病毒复制的方法，其特征在于，该方法包括使下式的化合物 其中A是杂芳基；R9-R12分别是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的全卤烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、或氰基，或R9和R10或R11和R12可合起来形成5-7个碳原子的芳基；W是O、NR6、或不存在；G是芳基或杂芳基；X是一键、-NH、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基氨基、或(CH)J；和J是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；和n是1-6的整数；或其药物学上的盐，和疱疹病毒接触。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述疱疹病毒是人巨细胞病毒。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述疱疹病毒是水痘带状疱疹病毒。
20.一种治疗患疱疹病毒感染的病人的方法，其特征在于，该方法包括施给病人治疗有效量的具有下式的化合物 其中A是杂芳基；R9-R12分别是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的全卤烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、或氰基，或R9和R10或R11和R12可合起来形成5-7个碳原子的芳基；W是O、NR6、或不存在；G是芳基或杂芳基；X是一键、-NH、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基氨基、或(CH)J；和J是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；和n是1-6的整数；或其药物学上的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述疱疹病毒是人巨细胞病毒。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述疱疹病毒是水痘带状疱疹病毒。
全文摘要
具有式(Ⅰ)的化合物,其中A是杂芳基;R
文档编号C07D295/14GK1333769SQ99815821
公开日2002年1月30日 申请日期1999年12月6日 优先权日1998年12月9日
发明者J·D·布卢姆, M·J·迪格安迪, R·G·杜什, S·A·兰格, B·M·奥哈拉 申请人:美国家庭用品有限公司