专利名称:二氢吲哚的制备方法
本发明是关于制备取代二氢吲哚酮(indolidone)衍生物的改良方法。在EP 0113694中，描述该化合物用于心脏血管治疗。
EP 0113694A描述了制备取代二氢吲哚酮衍生物的方法，其包含用催化氢化法还原2-硝基苯醋酸前体，接着自发环化所形成的中间体。该氢化是低至中压下于例如乙醇的有机溶剂中进行。
现已意外地发现，可在作为溶剂的水中以转移氢化法进行还原，而得到高得率和高纯度的所需的取代二氢吲哚酮。在大规模地制造供治疗的化合物时，产品的质量和得率尤为重要。
因此，本发明提供一种制备结构(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受盐的方法
式中，每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基;
R1、R2及R3为氢或C1-6烷基;
R4为氢或羟基;且
n为1至3，其包含还原结构(Ⅱ)的化合物
式中R、R2至R4如同结构(Ⅰ)所描述，R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，及随意地烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的化合，以及随意地形成药物上可接受的盐，其特征在于结构(Ⅱ)的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。
此制法能合适地用于制备其中每个R为C1-6烷基，较佳为正丙基的结构(Ⅰ)化合物。此制法特别可用于制备4-(2-二丙基氨基乙基)-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。
此反应可适合于在其中R5为氢的结构(Ⅱ)化合物，即游离酸前体上进行;此反应较佳在其中R5为阳离子的结构(Ⅱ)化合物，即酸的盐上进行。合适地此阳离子为碱金属阳离子，较佳为铵(Na+)。
还原是在氢给体存在下，在合适催化剂上氢化进行。合适的催化剂包括，例如，阮内镍(Raney Nickle)或稀有金属催化剂如在碳上的铂或钯。合适的氢给体包括例如水合肼或次磷酸钠。该还原较佳地在水合肼存在下，于稀有金属催化剂，特别是钯/碳上氢化进行。
还原合适在介于0℃及50℃间的温度，较佳在约环境温度或稍高，即15至25℃下进行。
因此，还原较佳在作为溶剂的水中，在15至25℃，有水合肼的存在下，于在钯/碳催化剂上经氢化而进行。
已发现当按照本发明进行结构(Ⅱ)化合物的还原以及随后的环化反应时，可制得高得率(约80-85%)和非常高纯度(HPLC 测得＞99%)的结构(Ⅱ)的化合物。
实例14-(2-二丙基氨基乙基)-2-二氢吲哚酮盐酸盐的制备将1-2-(2-二-正-丙基氨基乙基)-6-硝基苯基)醋酸盐酸盐(1.13公斤，3摩尔)加入到氢氧化钠(240克，6摩尔)的水(6升)溶液中。再加入10%在钯/碳(225克)，并搅拌此混合物20分钟同时冷却使温度降至20℃。
以氮气清洗烧瓶，并小心地加入水合肼(300克，6摩尔)。混合物的温度开始上升，并使用冷却将在加料时的温度维持至16及22℃间。加料约在1小时后完成，并在约20℃下搅拌此混合物达1.15小时。
过滤此反应混合物，并且用水(600毫升)洗涤滤饼。然后用浓盐酸(600毫升)酸化滤液，且将所得的混合物加热至70℃。随后将烧瓶从热源中移开，并于冰-水浴中冷却，然后在环境温度中静置过夜。
在搅拌下，将氢氧化钠(150克)加入混合物中得到pH值9的溶液。用醋酸乙酯(1.4升，然后2×800毫升)萃取产物。乾燥(MgSO4，40克)，过滤合并萃取液，然后将其加入正一丙醇(13升)中。搅拌下加入盐酸(300毫升)，5分钟后形成沉淀物。
将混合物冷却至10℃(冰/盐)并且于10℃下静置1小时。滤出所产生的固体，用正一丙醇(2×500毫升)清洗，并乾燥，得到灰白色固体的标题化合物，735克，82.5%，熔点245-247℃。
权利要求
1.制备结构(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受盐的方法
其中，每一基团R为氢，C1-6烷基，C3-6烯丙基，苯基C1-6烷基或4-羟基苯基C1-6烷基；R1、R2及R3为氢或C1-6烷基；R4为氢或羟基；且n为1至3，其包含还原结构(Ⅱ)的化合物
其中R、R2至R4及n如上所述，且R5为氢或阳离子，接着环化所形成的中间体，及随意地，烷基化以形成其中R1为C1-6烷基的结构(Ⅰ)的化合物，以及随意地，形成其药物上可接受盐，其特征在于结构(Ⅱ)的化合物的还原是在作为溶剂的水中经催化转移氢化而进行。
2.根据权利要求
1的方法，其中基团R均为C1-6烷基。
3.根据权利要求
2的方法，其中结构(Ⅰ)的化合物为4-(2-二丙基氨基乙基)-2-二氢吲哚酮或其盐酸盐。
4.根据权利要求
1至3的任何一项的方法，其中转移还原是在水合肼的存在下于稀有金属催化剂上氢化进行。
5.根据权利要求
4的方法，其中稀有金属催化剂为钯/碳。
6.根据权利要求
1至5的任何一项的方法，其中反应是在约20℃的温度下进行。
7.根据权利要求
的任一项的方法，其中R5为Na+。
专利摘要
制备结构(I)的化合物或其药物上可接受的盐的方法，其包含还原结构(II)的化合物。接着环化所形成的中间体，并随意地，烷基化以形成其中R
文档编号B01J23/44GK87105873SQ87105873
公开日1988年3月9日 申请日期1987年8月24日
发明者蒂莫西·查尔斯·沃尔斯格罗夫, 保罗·奥克斯利 申请人:史密丝克莱恩及法国实验所导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan